DNA Methylation i le Fa'aalia o Gene
O le DNA methylation o se tasi o faiga epigenetic sili ona taua, e faʻatonutonuina ai le taimi ma le malosi o le faʻaalia o se gene e aunoa ma le suia o le faʻasologa o le DNA lava ia. I se isi faaupuga, e tumau pea faʻamatalaga faʻasolopito, ae e mafai ona suia lona "faitau". O lenei faiga e iai sona sao taua i le atinaʻeina o le pepe, le eseesega o sela, le tausiga o le faʻasinomaga o aano, ma e oʻo lava i lona aʻafia i faʻamaʻi eseese e pei o le kanesa. O le malamalama i le DNA methylation e fesoasoani ia i tatou e iloa ai o le faʻatonutonuina o gene e le gata i poʻo a genes o loʻo ia i tatou, ae faʻapea foʻi le auala e "faʻagaoioia" ai pe "faʻalologo" ai na genes i ni tulaga faʻapitoa faʻaletino.
O le ā le DNA methylation?
O le DNA methylation o le fa'aopoopoina lea o se vaega methyl (–CH₃) i se mole mole o le DNA. I manu vertebrates, o lenei suiga e masani ona tupu i fa'avae cytosine ona sosoo ai lea ma le guanine (e ta'ua o nofoaga CpG, mai le “C-phosphate-G”). E mafai ona fa'a-methylate le Cytosine i nofoaga CpG i le 5-methylcytosine (5mC). E ui e foliga faigofie, o le fa'aopoopoina o lenei vaega la'ititi e mafai ona suia ai le fegalegaleaiga o le DNA ma porotini e fa'atonutonuina le transcription, ma suia ai le tulaga o le fa'aalia o gene.
O le DNA methylation e pa'ū i lalo o le epigenetics auā e maua i le taimi o le vaevaeina o sela (mitosis) ae e mafai ona toe fa'afo'isia ma e le suia ai le fa'asologa o le nucleotide. O lona uiga o sela e lua e tutusa le DNA—mo se fa'ata'ita'iga, o se sela o le ate ma se sela o le neula—e mafai ona i ai ni mamanu methylation eseese e mafua ai ona latou fa'aalia ni seti eseese o genes.
Enzymes e fa'atonutonuina le methylation: DNMT
E lē tupu faafuaseʻi le faagasologa o le methylation, ae o loo taʻitaʻia e enzymes o le DNA methyltransferase (DNMT). I se tulaga lautele, e tele ni DNMT taua:
1. DNMT3A ma le DNMT3B: e nafa ma le de novo methylation, o lona uiga o le fausiaina o ni mamanu fou o le methylation i le amataga o le atinaʻeina ma le eseesega o sela.
2. DNMT1: e iai sona sao i le tausiga o le methylation, o lona uiga o le faatumauina o mamanu o le methylation pe a uma le toe faia o le DNA ina ia mautofi ai e sela afafine le "manatua" epigenetic o le sela matua.
A toe faia le DNA, e mafai ona "leiloa" nisi o methylation ona e le'i fa'amethylated le manoa fou. E iloa e le DNMT1 le DNA hemimethylated (ua fa'amethylated le manoa tuai, ae leai le manoa fou) ma fa'aopoopo le methyl i le manoa fou ina ia fa'atumauina pea le mamanu o le methylation.
I se isi itu, o le aveeseina o le methyl e mafai ona tupu e ala i ni faiga e le gaoioi (e pei o le le manuia o le tausiga i le taimi o le vaevaeina o le sela) pe e ala i le malosi e ala i enzymes e pei o le aiga o le TET (Ten-Eleven Translocation) lea e faʻa-oxidize ai le 5mC ma faʻagaoioia ai se faʻasologa o le toe faaleleia o le DNA e toe faʻafoʻi mai ai cytosines e leʻi faʻamethylated.
Le sootaga i le va o le DNA methylation ma le faʻaalia o le gene
O le aʻafiaga o le methylation i le faʻaalia o kene e faʻalagolago tele i le nofoaga o le methylation i le genome.
1. Methylation i le promoter: e masani ona fa'afilemuina ai genes
O le promoter o se vaega o le DNA e lata ane i le amataga o se gene e fai ma "amataga" mo le transcription. O le tele o gene promoters e maualuga le tele o CpGs, e ta'ua o CpG islands. Afai o se CpG island i totonu o se promoter ua methylated, e masani ona fa'aitiitia pe taofi fo'i le transcription o gene. E tupu lenei mea e ala i ni auala autu se lua:
– Taofia o transcription factors: o nisi transcription factors e le mafai ona fusifusia i le DNA pe afai o latou nofoaga e iloa ai o loʻo faʻa-methylated.
– Fa'afaileleina o porotini e fusifusia ai le methyl: E mafai e porotini e pei o le MeCP2 ona iloa le DNA methylated ona fa'afaileleina lea o vaega e taofia ai le fa'ama'i (e pei o le histone deacetylase/HDAC). O le i'uga, e sili atu ona fa'aputu le chromatin (heterochromatin), ma e faigata ai i masini fa'aliliu ona maua ni genes.
2. Methylation i le tino o le kene: e mafai ona fesootaʻi ma kene o loʻo galulue
O le mea e malie ai, e masani ona maua le methylation o le tino o kene i kene o loʻo faʻaalia malosi. O se tasi o manatu o le methylation o le tino o kene e fesoasoani e puipuia le amataga o le "sese" o le tusitusiga ma faʻaleleia atili ai le faʻamaoni o le tusitusiga. O le mea lea, e le o taimi uma e tutusa ai le methylation ma le faʻalologo; e taua tele le genomic context.
3. Methylation o enhancers ma isi elemene faatonutonu
O mea fa'amalosia o elemene ia o le DNA e mafai ona fa'ateleina mamao le fa'aalia o kene. O le methylation o mea fa'amalosia e masani ona fa'aitiitia ai le gaioiga o le mea fa'amalosia, ma fa'aitiitia ai le fa'aalia o kene fa'amoemoeina. O suiga i le methylation o le mea fa'amalosia e mafai ona maua ai se auala vave mo sela e fetu'una'i ai a latou polokalame fa'asolopito i fa'ailoilo o atina'e po'o le siosiomaga.
DNA methylation i le atinaʻe ma le eseesega
I le taimi o le atinaʻeina o pepe, e tupu ai se "toe faʻatulagaina" tele o mamanu o le methylation. I se tulaga patino, e faʻaitiitia le methylation genomic i le lalolagi atoa, ona toe faʻatuina lea o ia lava i le eseesega. O lenei faiga e mafai ai e sela autu o pepe ona faʻatumauina le fetuʻunaʻi, ona faasolosolo malie lea ona lokaina o latou faasinomaga o sela—mo se faʻataʻitaʻiga, sela maso, sela epithelial, poʻo neurons—e ala i le faʻafilemuina o genes e le talafeagai ma a latou galuega.
O se faʻataʻitaʻiga faigofie: o genes e manaʻomia i sela o neula e mafai ona galulue ona o latou promoters e le atoatoa le methylation i neurons, ae o genes lava e tasi e mafai ona faʻafilemuina i sela o le ate e ala i le promoter methylation. O le mea lea, e fesoasoani le methylation e faʻatumauina le mautu mo se taimi umi o le faʻasinomaga o sela.
Fa'ailogaina o le genomic ma le fa'agataina o le chromosome X
E taua fo'i le DNA methylation i ni fa'aaliga fa'apitoa o le epigenetic:
– O le fa'ailogaina o kenera o le fa'aalia lea o kenera e fa'alagolago i o latou matua (tina po'o le tama). I nisi kenera, e taofia se tasi allele e ala i le methylation, o lea e na'o le allele tama po'o le tina e fa'aalia.
– O le fa'agataina o le chromosome X i mammals fafine o le fa'agasologa lea o le fa'agataina o se tasi o chromosome X e paleni ai le tufatufaina o genes ma le genes o tane. E iai le sao o le Methylation i le fa'atumauina o lenei tulaga le galue, fa'atasi ai ma suiga o histone ma le RNA e le o fa'ailogaina.
O nei faiga e lua e faʻaalia ai o le methylation e le na o se faʻatonutonu lelei, ae o se faiga "suiga" e mafai ona faʻatuina ai ni mamanu mautu o le faʻaalia o kene.
DNA methylation ma faʻamaʻi
O suiga i mamanu o le methylation e mafai ona faʻalavelaveina ai le faʻatonutonuina o kenera ma fesoasoani i faʻamaʻi.
1. Kanesa
I le kanesa, e masani ona tutupu fa'atasi ni mamanu se lua e foliga mai e feteenai:
– Hypomethylation i le lalolagi atoa: o le faaitiitia o le methylation i le tele o vaega o le genome e mafai ona oo atu ai i le le mautu o le genome, faagaoioia o elemene e mafai ona faaliliuina, ma faateleina ai fesuiaiga o suiga.
– Hypermethylation o gene promoters tumor suppressor: O gene promoters e tatau ona taofia ai le tuputupu aʻe o le sela e mafai ona soona methylated, ma faʻagata ai le gene. O se taunuuga, e faigofie ai ona faʻateleina sela e aunoa ma se taofiofia.
Ona o le methylation e mafai ona toe faʻafoʻisia, o togafitiga epigenetic e pei o DNMT inhibitors ua faʻaaogaina i nisi ituaiga o kanesa e taumafai ai e "tatala" ni genes ua taofia.
2. Fa'aletonu o neula ma le atina'e
O porotini e fusifusia ai le DNA methylated e pei o le MeCP2 e fesoʻotaʻi ma le galuega a neula; o fesuiaʻiga i le MECP2 e mafai ona mafua ai le Rett syndrome. O lenei mea e faʻaalia ai o le faʻamatalaina o le methylation e taua tele e pei o le methylation lava ia.
3. Aafiaga o le siosiomaga ma le olaga
O mea'ai paleni (e pei o le folate o se foa'i methyl), le a'afia i mea leaga, le atuatuvale, ma isi mea tau olaga e mafai ona a'afia ai mamanu o le methylation. E ui o le mafua'aga ma aafiaga i tagata e masani ona faigata, ae o le tele o su'esu'ega o lo'o fautua mai ai e mafai e le siosiomaga ona tu'ua se "epigenetic imprint" lea e ono a'afia ai le lamatiaga o fa'ama'i.
E fa'apefea ona su'esu'eina le DNA methylation?
O suʻesuʻega o le DNA methylation o loʻo vave ona alualu i luma faʻafetai i le tekinolosi o le faʻasologa o mea. O metotia lauiloa e aofia ai:
– Fa'asologa o le bisulfite: O le togafitiga a le bisulfite e liua ai le cytosine e le'i methylated i le uracil, ae o le 5mC e tumau pea o le cytosine. I le fa'atusatusaina o taunu'uga o le fa'asologa, e mafai ai e le au su'esu'e ona fa'afanua nofoaga o le methylation i se tulaga maualuga.
– Fa'asologa o le Methylation: fuaina le methylation i le faitau selau afe o nofoaga o le CpG i se auala vave ma taugofie.
– Su'ega fa'avae i le PCR fa'apitoa mo le Methylation: aoga mo le su'eina o le tulaga o le methylation o ni genes patino, mo se fa'ata'ita'iga i su'esu'ega o biomarker o le kanesa.
Ona fa'afeso'ota'i lea o taunu'uga o le fuaina o le methylation i fa'amaumauga o le fa'aalia o kene (transcriptome) ina ia malamalama ai i lo latou a'afiaga i le galuega.
I'uga
O le DNA methylation o se vaega autū o le faʻatonutonuina o le epigenetic lea e aʻafia ai le faʻaalia o kene i se tulaga faʻatatau: e masani ona taofia kene pe a tupu i faʻalauiloa, ae mafai ona i ai isi matafaioi pe a tupu i le tino o kene poʻo vaega faʻaleleia. E ala i le gaioiga a enzymes DNMT ma faiga demethylation, e mafai e sela ona faʻatuina, tausia, ma suia mamanu o faʻaalia o kene e tusa ai ma manaʻoga o le atinaʻe ma tali atu i le siosiomaga. A faʻalavelaveina lenei faiga, e mafai ona faʻateleina le lamatiaga o faʻamaʻi—aemaise lava le kanesa ma faʻalavelave tau atinaʻe. Ona o lona natura faʻasolosolo ma ono mafai ona toe faʻafoʻisia, o le DNA methylation e le gata o se autu taua i le biology molecular ae o se matata folafolaina foi mo suʻesuʻega ma togafitiga e faʻavae i luga o le epigenetic.
Afai e te manaʻo ai, e mafai ona ou fetuʻunaʻia lenei tusiga i se lomiga e sili atu ona aʻoaʻoina (faʻatasi ai ma upusii ma nisi faʻaupuga faʻapitoa) poʻo se lomiga lauiloa mo le aufaitau lautele.
