Toe Faaleleia o le DNA i le Mausali o le Genome
O le mautu o le genome o le gafatia lea o mea tau kenera o se meaola e faatumauina ai lona faasologa ma le fausaga o le DNA i le aluga o taimi. O lenei mautu e taua tele aua o le DNA e teuina ai faatonuga fa'a-biology e pulea ai toetoe lava o galuega uma a le sela, mai le vaevaeina ma le metabolism i tali atu i le siosiomaga. Ae ui i lea, o le DNA e le o se mole mole e atoatoa le saogalemu. I aso uma, e oo i ai le DNA i ituaiga eseese o faaleagaina ona o faiga i totonu o le sela ma aafiaga mai fafo. O iinei e galue ai le faiga o le toe faaleleia o le DNA o se auala leoleo, e faamautinoa ai le sa'o o faamatalaga tau kenera. A aunoa ma se toe faaleleia lelei o le DNA, o le a faaputuina e sela ni suiga, e le toe aoga, pe avea ma kanesa. O lenei tusiga o loo talanoaina ai le auala e galue ai le toe faaleleia o le DNA ma le mafuaaga e taua ai mo le faatumauina o le mautu o le genome.
Punaoa o Fa'aleagaina o le DNA: Endogenous ma Exogenous
E lua mafuaʻaga autū e mafai ona mafua mai ai le faʻaleagaina o le DNA. Muamua, o le faʻaleagaina lea e mafua mai i gaioiga masani a le sela. O se faʻataʻitaʻiga o free radicals (reactive oxygen species/ROS) e gaosia i le taimi o le oxidative metabolism i mitochondria. E mafai e le ROS ona faʻaleagaina ni nitrogenous bases, gauia le DNA backbone, pe mafua ai suiga faʻakemikolo e faʻalavelave ai i le replication. E mafai foʻi ona tupu mea sese i le replication pe a faʻaofi e le DNA polymerase le base sese pe see atu i totonu o se vaega e toe fai.
O le puna lona lua o mea mai fafo, o lona uiga o le faaleagaina o le siosiomaga. O le ave o le ultraviolet (UV) mai le la e mafai ona fausia ai pyrimidine dimers—o ni sootaga e le masani ai i le va o ni faavae se lua o le thymine po o le cytosine—lea e taofia ai le toe gaosia ma le tusitusiga. O le ave o le ionizing (e.g., X-ray) e mafai ona mafua ai ni motusia o manoa e lua (DSB) e matua matautia lava. O nisi vailaau e pei o le asu o sikaleti, aflatoxins, po o alkylating agents e mafai ona fusifusia i le DNA ma suia ai le fausaga o le faavae, ma mafua ai ona le fetaui lelei faavae pe taofia ai foi enzymes o le toe gaosia.
Ona o le DNA e masani ona feagai ma lamatiaga, e manaʻomia e sela ni faiga vave ma saʻo lelei e iloa ai ma toe faaleleia ai.
Manatu Lautele o le Faiga Toe Faaleleia o le DNA
E mafai ona vaʻaia le faiga o le toe faaleleia o le DNA o se faasologa o laasaga: iloa o mea ua faaleagaina, taofia o le taamilosaga o le sela e taofia ai le sela mai le faaauauina o le vaeluaina faatasi ma le DNA ua faaleagaina, toe faaleleia e ala i le auala talafeagai, ma toe faagaoioia le taamilosaga o le sela pe a saogalemu lelei le DNA. O lenei faagasologa e faatonutonuina e se fesoʻotaʻiga faailoilo e taʻua o le tali atu i mea ua faaleagaina o le DNA (DDR). O porotini e iloa ai mea ua faaleagaina e pei o le ATM ma le ATR ona faagaoioia lea o porotini e faatino ai mea ua faaleagaina e taofia ai le taamilosaga o le sela ma faafaigaluegaina masini e toe faaleleia ai.
O le manuia o lenei faiga e fuafua ai pe o le a toe malosi mai sela ma toe foʻi i le tulaga masani, ulufale atu i le matua o sela, pe oʻo i le oti faʻatulagaina (apoptosis) e puipuia ai le sosolo o le faʻaleagaina.
Auala Tetele e Toe Faaleleia ai le DNA
E manaʻomia e ituaiga eseese o mea ua faaleagaina ni auala eseese e toe faaleleia ai. E tele auala tetele o sela e galulue faatasi le tasi ma le isi.
1. Toe Fa'aleleia o le Fa'avaega o le Fa'avae (BER)
E taulimaina e le BER ni fa'aleagaina laiti o le fa'avae, e pei o le oxidation, deamination, po'o le alkylation. E amata le faiga pe a iloa e le DNA glycosylase le fa'avae ua fa'aleagaina ma tipi ese mai le suka o le DNA, ma fausia ai se nofoaga o le apurine/apyrimidine (AP). Ona tipiina lea e le enzyme AP endonuclease le ivi tua o le DNA i lena nofoaga. Ona fa'atumuina lea e le DNA polymerase le avanoa i le nucleotide sa'o, ma fa'amaufa'ailogaina e le DNA ligase le filifili.
E taua tele le BER mo le fa'aitiitia o suiga fa'afuase'i e mafua mai i gaioiga masani o le metabolism. A fa'aletonu le BER, o le fa'aputuina o mea ua fa'aleagaina e le oxidative e mafai ona o'o atu ai i suiga e mafua ai le matua ma le kanesa.
2. Toe Fa'aleleia o le Nucleotide Excision (NER)
E iai le sao o le NER i le aveeseina o manu'a tetele e fa'alavelaveina ai le DNA helix, e pei o le thymine dimers e mafua mai i le UV po'o ni vaila'au fa'aopoopo tetele. O le faiga e aofia ai le iloaina o fa'aletonu o le DNA, tatalaina o le vaega o lo'o siomia ai le manu'a e ala i se helicase, tipiina o le vaega o le DNA ua fa'aleagaina e ala i endonucleases i itu uma e lua, sosoo ai ma le toe fa'atumuina e ala i le DNA polymerase ma le fa'amaufa'ailogaina e ala i le ligase.
E tāua tele le NER i togafitiga faafoma'i. E mafai e fa'aletonu o le NER ona mafua ai le xeroderma pigmentosum, o se tulaga e seasea tupu lea e matua'i maaleale ai tagata mama'i i le malamalama UV ma e maualuga le lamatiaga o le kanesa o le pa'u, aua e le'o toe fa'aleleia lelei le thymine dimers.
3. Toe Fa'aleleia o Mea e Le Tutusa (MMR)
E toe faaleleia e le MMR mea sese e sao mai le toe iloiloina o le DNA polymerase i le taimi o le toe faia o le kopi, e pei o paga faavae e le fetaui (e pei o le G ua faapipiiina ma le T) po o ni nai mea faaopoopo/aveeseina i vaega faifai pea. E iloa e porotini MMR nei mea sese, aveese le vaega o le DNA o loo i ai mea sese, ona toe fausia lea o le vaega sao.
E fesoʻotaʻi vavalalata faʻaletonu o le MMR ma le lē mautu o le microsatellite (MSI) ma e mafai ona mafua ai le kanesa o le colorectal e lē o se polyposis hereditary (Lynch syndrome). O lenei mea e faʻaalia ai o le toe faʻaleleia o le DNA e lē gata o se mea e tupu i le molecular ae o le faʻavae foʻi lea mo suʻesuʻega faʻafomaʻi ma togafitiga faʻaonaponei.
4. Toe Faaleleia o le Malepelepe o le Maea Faalua: NHEJ ma le HR
O le motusia o manoa e lua (DSBs) o se tasi lea o ituaiga sili ona matautia o le faaleagaina ona e mafai ona oʻo atu ai i le leiloa o faʻamatalaga tau kenera, fesuiaʻiga o chromosomal, poʻo le oti o sela. E lua auala autu o sela e taulima ai:
O le non-homologous end joining (NHEJ) e fa'afeso'ota'i sa'o ai pito o le DNA ua malepelepe. O lenei auala e vave ma galue malosi i le taamilosaga atoa o le sela, ae e sili atu ona lamatia ona e mafai ona mafua ai ni fa'aopoopoga laiti po'o ni tapeina i le nofoaga o le splice. Ae ui i lea, e taua tele le NHEJ i sela e le toe fa'ateleina ma i nisi o faiga fa'aletino, e pei o le toe fa'afouina o le V(D)J i le fausiaina o antibody.
O le Homologous recombination (HR) e fa'aaogaina ai chromatids tuafafine e fai ma fa'ata'ita'iga e toe fa'aleleia ai DSB ma le sa'o maualuga. Ona e mana'omia ni kopi tutusa, e galue malosi le HR i le taimi o le S ma le G2 phases pe a toe faia le DNA. O porotini e pei o le BRCA1 ma le BRCA2 e iai sona sao taua i le HR; o fesuia'iga i nei genes e fa'ateleina ai le lamatiaga o le kanesa o le susu ma le ovarian.
Toe Faaleleia o le DNA ma le Puleaina o le Taamilosaga o le Sela
E lē galue na o ia le toe faaleleia o le DNA. E tuufaatasia ma siaki o le taamilosaga o le sela. A faaleagaina le DNA, e faagaoioia e sela siaki i vaega o le G1/S, intra-S, po o le G2/M e faatuai ai le vaevaeina o le sela. O lenei mea e maua ai le taimi mo auala toe faaleleia e galue ai. Afai e ogaoga tele le faaleagaina, e mafai e porotini e pei o le p53 ona mafua ai le apoptosis po o le senescence e taofia ai sela mai le tuuina atu o fesuiaiga i le isi tupulaga. O le mea lea, e masani ona ta'ua le p53 o le "leoleo o le genome."
E masani lava ona iai suiga i le p53 i le tele o kanesa. A le toe aoga le p53, e masani ona faaauau pea ona vaevaeina sela e ui lava i le faaleagaina o le DNA, ma faateleina ai le faaputuputuina o suiga ma le le mautu o le genomic.
A'afiaga o le Lē Mautonu o le Genome
O le lē mautu o le genomic o se tulaga lea e faʻateleina ai le fua faatatau o fesuiaʻiga, suiga o chromosomal, poʻo le toe faʻatulagaina. E mafai ona lautele aafiaga. I le tulaga o sela, e mafai ona faʻalavelaveina ai le galuega a genes taua, faʻagaoioia oncogenes, pe faʻagata genes e taofia ai le tumo. I le tulaga o meaola, o le lē mautu o le genomic e mafai ona mafua ai faʻamaʻi e faʻaleagaina ai le tino, faʻalavelave tau atinaʻe, lē fanautama, ma e oʻo lava i le kanesa.
E mafai ona malamalama i le kanesa lava ia o se taunuuga o le evolusione o sela i totonu o le tino: o sela e iai ni fesuiaiga e maua ai se avanoa tuputupu aʻe e filifilia mo. A faʻalavelaveina faiga o le toe faaleleia o le DNA, o le "mea mata" o le evolusione—o fesuiaiga—e faʻateleina tele, e faʻavavevave ai le fausiaina o le tumo ma faʻateleina ai le eseese o tumo.
Aafiaga Fa'amālōlōina: Fa'atatau i le Toe Fa'aleleia o le DNA
O le malamalama i le toe faaleleia o le DNA ua mafua ai ona faʻatupuina ni fuafuaga faʻaonaponei mo togafitiga. O se tasi o faʻataʻitaʻiga o le faʻaaogaina lea o PARP inhibitors i kanesa e iai ni faʻaletonu o le BRCA. E aofia ai le PARP i le toe faaleleia o vaega e motusia e tasi le manoa; a taofia le PARP, e faʻateleina le faʻaleagaina ma liua i DSB i le taimi o le toe gaosia. O sela e iai le HR leaga (mo se faʻataʻitaʻiga, ona o fesuiaʻiga o le BRCA) e le mafai ona toe faaleleia nei DSB ma o lea e oti ai. O lenei manatu ua taʻua o le synthetic lethality ma o se maa autu o le vailaʻau saʻo.
E le gata i lea, o le chemotherapy ma le radiotherapy e masani ona aoga e ala i le faʻaleagaina o le DNA. O le manuia ma le teteʻe o togafitiga e masani ona fuafua i le mafai e le sela o le kanesa ona toe faʻaleleia le DNA. O le mea lea, o le iloiloina o le tulaga o le DNA o se tagata maʻi e mafai ona fesoasoani e vavalo ai le tali atu i togafitiga.
Fa'ato'a
O le toe faaleleia o le DNA o se faiga faavae e puipuia ai le mautu o le genome ma faamautinoa ai le ola o sela ma meaola. E ala i auala e pei o le BER, NER, MMR, NHEJ, ma le HR, e mafai ai e sela ona feagai ma ituaiga eseese o faaleagaina e mafua mai i le metabolism ma le siosiomaga. O le tuufaatasia o faiga toe faaleleia o le DNA ma siaki o le taamilosaga o le sela ma auala mo le aveesea o sela ua faaleagaina e fausia ai se fesoʻotaʻiga puipui faigata. A faaletonu lenei fesoʻotaʻiga, e faateleina le le mautu o le genomic ma saunia ai le ala mo le tele o faamai, aemaise lava le kanesa. Faatasi ai ma le alualu i luma o le biology molecular ma genetics faafomai, o le malamalama i le toe faaleleia o le DNA e le gata ina faaleleia atili ai le saienisi faavae ae faapea foi ona tuleia ai le fou i suʻesuʻega ma togafitiga e sili atu ona patino.
