Adrenerginių receptorių veikimo mechanizmas
Adrenerginiai receptoriai yra receptoriai, reaguojantys į katecholaminus – pirmiausia adrenaliną (epinefriną) ir noradrenaliną (norepinefriną) – ir yra pagrindinis simpatinės nervų sistemos komponentas. Šių receptorių aktyvavimas leidžia organizmui prisitaikyti prie įvairių sąlygų, ypač „kovok arba bėk“ situacijų, tokių kaip stresas, fizinis aktyvumas, baimė ar ekstremalios situacijos. Fiziologiškai adrenerginiai receptoriai atlieka svarbų vaidmenį reguliuojant širdies ritmą ir susitraukimo jėgą, kraujagyslių skersmenį, bronchų tonusą, gliukozės ir riebalų metabolizmą ir net akių bei virškinimo trakto reakcijas. Adrenerginių receptorių veikimo mechanizmų supratimas yra svarbus ne tik fundamentiniam mokslui, bet ir klinikinei praktikai, nes daugelis vaistų veikia stimuliuodami (agonistai) arba slopindami (antagonistai) šiuos receptorius.
1. Adrenerginių receptorių tipai ir vietos
Adrenerginiai receptoriai klasikiniu būdu skirstomi į dvi dideles grupes: alfa (α) ir beta (β) receptorius, kurie dar skirstomi į potipius.
1. α1 receptoriai: dideliais kiekiais randami kraujagyslių lygiuosiuose raumenyse (kraujagyslių susiaurėjimas), rainelės stipininiuose raumenyse (midriazė), šlapimo takų sfinkteriuose ir kai kuriuose kepenų audiniuose.
2. α2 receptoriai: gausu jų ant presinapsinių nervų galūnėlių (kaip neurotransmiterių išsiskyrimo „stabdys“), taip pat ant trombocitų, kasos ir kai kurių kraujagyslių.
3. β1 receptoriai: dominuojantys širdyje (padidina dažnį, laidumą ir susitraukimą), taip pat inkstų jukstaglomerulinėse ląstelėse (padidina renino kiekį).
4. β2 receptoriai: dideliais kiekiais randami bronchuose (bronchų išsiplėtimas), griaučių raumenų kraujagyslėse (vazodilatacija), gimdoje (atsipalaidavimas), kepenyse ir griaučių raumenyse (medžiagų apykaita).
5. β3 receptoriai: daugiausia riebaliniame audinyje (lipolizė) ir šlapimo pūslėje (detruzoriaus relaksacija).
Kiekvienas receptorius turi skirtingą poveikį, nes jis yra susijęs su konkrečiu ląstelės viduje esančiu signalo perdavimo keliu.
2. Bendrieji veikimo mechanizmų principai: GPCR ir signalo perdavimas
Dauguma adrenerginių receptorių priklauso G baltymu sujungtų receptorių (GPCR) šeimai, kuri turi septynis transmembraninius domenus. Kai adrenalinas arba noradrenalinas prisijungia prie receptoriaus, įvyksta konformacinis pokytis, kuris aktyvuoja viduląstelinį G baltymą. G baltymai sudaryti iš trijų subvienetų: α, β ir γ. Ramybės būsenoje α subvienetas prisijungia prie GDP. Suaktyvinus receptorių:
1. α subvieneto BVP pakeičiamas GTP
2. α subvienetas (kartu su GTP) išsiskiria iš βγ komplekso.
3. α-GTP subvienetas ir (arba) βγ kompleksas tada aktyvuoja arba slopina efektoriaus fermentą / jonų kanalą.
4. Signalas sustiprinamas susidarant antriniams pasiuntiniams, tokiems kaip cAMP arba IP3/DAG.
5. Galiausiai, keičiasi baltymų aktyvumas (dėl fosforilinimo) ir ląstelių funkcija (susitraukimas, atsipalaidavimas, sekrecija, metabolizmas).
Signalas baigiasi, kai α subvienetas hidrolizuoja GTP į GDP (vidinis GTPazės aktyvumas), kuris vėliau rekombinuojasi su βγ. Be to, receptorius gali būti desensibilizuojamas fosforilinimo ir internalizacijos būdu.
3. α1 receptoriaus mechanizmas: Gq – IP3/DAG kelias ir padidėjęs Ca²⁺ kiekis
α1 receptorius yra sujungtas su Gq tipo G baltymu. α1 aktyvinimas stimuliuoja fermentą fosfolipazės C (PLC), kuris skaido membraninius fosfolipidus (PIP2) į du antrinius pasiuntinius:
– IP3 (inozitolio trifosfatas): sukelia Ca²⁺ išsiskyrimą iš endoplazminio/sarkoplazminio tinklo
– DAG (diacilglicerolis): aktyvina proteino kinazę C (PKC)
Padidėjęs tarpląstelinis Ca²⁺ kiekis yra pagrindinis α1 atsako veiksnys, ypač lygiuosiuose raumenyse. Ca²⁺ jungiasi su kalmodulinu ir aktyvina miozino lengvosios grandinės kinazę (MLCK), kuri fosforilina miozino lengvąsias grandines ir sukeldama lygiųjų raumenų susitraukimą. Todėl α1 aktyvacija dažnai sukelia vazokonstrikciją (padidėjusį periferinį pasipriešinimą ir kraujospūdį), sfinkterio susitraukimą ir midriazę.
Kliniškai α1 agonistai (pvz., fenilefrinas) vartojami dekongestantams ir kraujospūdžiui didinti, o α1 antagonistai (pvz., prazosinas, tamsulozinas) – hipertenzijai ar GPH simptomams gydyti.
4. α2 receptoriaus mechanizmas: Gi kelias – sumažėjęs cAMP ir neurotransmiterių išsiskyrimo slopinimas
α2 receptorius pirmiausia jungiasi su Gi tipo (slopinančiaisiais) G baltymais. α2 aktyvacija:
– Slopina adenilato ciklazę → sumažina cAMP gamybą
– Sumažina proteinkinazės A (PKA) aktyvumą
– Presinapsiniuose neuronuose α2 taip pat gali atverti K⁺ kanalus ir uždaryti Ca²⁺ kanalus, taip sumažindamas Ca²⁺ antplūdį veikimo potencialų metu.
Ca²⁺ patekimas į presinapsinį terminalą yra būtinas neurotransmiterių pūslelių išsiskyrimui. Todėl α2 aktyvacija paprastai slopina noradrenalino išsiskyrimą – tai yra neigiamo grįžtamojo ryšio mechanizmas, apsaugantis nuo pernelyg didelio simpatinio signalizavimo. Šis poveikis gali sumažinti centrinį ir periferinį simpatinį tonusą, taip sumažinant kraujospūdį.
α2 agonistai, tokie kaip klonidinas ar metildopa, naudoja šį mechanizmą hipertenzijai gydyti (o kai kuriais atvejais ir sedacijai ar tam tikriems abstinencijos simptomams malšinti), nes jie slopina simpatinę nervų sistemą.
5. β receptorių mechanizmas (β1, β2, β3): Gs kelias – padidėjusi cAMP ir PKA aktyvacija
β1, β2 ir β3 receptoriai paprastai jungiasi prie Gs (stimuliuojančių) tipo G baltymų. β receptorių aktyvacija stimuliuoja adenilato ciklazę, padidindama cAMP gamybą ir tada aktyvuodama PKA. Tada PKA fosforilina įvairius tikslinius baltymus, priklausomai nuo ląstelės tipo.
a) β1 širdyje: padidėjęs inotropinis, chronotropinis ir dromotropinis poveikis
Miokardo ląstelėse ir SA/AV mazguose padidėjęs cAMP ir PKA aktyvavimas:
– Padidina Ca²⁺ patekimą per L tipo kalcio kanalus
– Palengvina Ca²⁺ išsiskyrimą iš sarkoplazminio tinklo
– Pagreitina Ca²⁺ pakartotinį įsisavinimą, todėl relaksacija taip pat yra greitesnė (lusitropinis)
Galutinis rezultatas yra padidėjęs susitraukimų skaičius (teigiama inotropija), padidėjęs širdies susitraukimų dažnis (teigiama chronotropija) ir padidėjęs laidumo greitis (teigiama dromotropija). Inkstuose β1 stimuliuoja jukstaglomerulų ląsteles išskirti reniną, kuris aktyvuoja RAAS sistemą ir taip pat veikia kraujospūdį bei skysčių tūrį.
b) β2 lygiuosiuose raumenyse: atsipalaidavimas dėl sumažėjusios MLCK funkcijos
Įdomu tai, kad lygiųjų raumenų ląstelėse padidėjęs cAMP kiekis per β2 iš tikrųjų sukelia atsipalaidavimą. Mechanizmas: PKA fosforilina ir slopina MLCK, dėl to sumažėja miozino fosforilinimas ir susitraukimas. Todėl β2 aktyvacija lemia:
– Kvėpavimo takų bronchų išsiplėtimas
– Skeleto raumenų kraujagyslių išsiplėtimas
– Gimdos atsipalaidavimas
β2 agonistai, tokie kaip salbutamolis, naudojami kaip bronchus plečiantys vaistai sergant astma / LOPL.
c) β3 riebaliniame audinyje ir šlapimo pūslėje
Riebaliniame audinyje β3 aktyvacija padidina lipolizę per cAMP/PKA kelią, kuris aktyvuoja hormonams jautrią lipazę. Šlapimo pūslėje β3 skatina detruzoriaus raumenų atsipalaidavimą, kurį naudoja tokie vaistai kaip mirabegronas nuo hiperaktyvios šlapimo pūslės.
6. Adrenerginių receptorių signalo nutraukimas ir desensibilizacija
Adrenerginis atsakas nėra nuolatinis. Yra keli mechanizmai signalui sustabdyti ir atkurti:
1. GTP hidrolizė α subvienetu, dėl kurios G baltymas vėl tampa neaktyvus.
2. cAMP skaidymas fosfodiesterazės (PDE) pagalba
3. Katecholaminų pakartotinis įsisavinimas ir metabolizmas: noradrenalinas yra grąžinamas į neuronus (1 įsisavinimas) ir metabolizuojamas MAO; audiniuose katecholaminus taip pat metabolizuoja COMT.
4. Receptorių desensibilizacija: receptorius, kurie dažnai yra veikiami agonistų, gali fosforilinti GRK (G-baltymų receptorių kinazė), tada jie gali prisijungti prie β-arrestino, sumažindami atsaką ir internalizuodami ląsteles.
Šis desensibilizacijos reiškinys yra kliniškai svarbus, pavyzdžiui, per didelio β2 agonistų vartojimo atveju, kurie gali sumažinti bronchus plečiančių vaistų veiksmingumą.
7. Kesimpulanas
Adrenerginių receptorių veikimo mechanizmas priklauso nuo receptoriaus potipio ir aktyvuoto G baltymo kelio. α1 receptoriai naudoja Gq kelią Ca²⁺ kiekiui padidinti ir lygiųjų raumenų susitraukimui sukelti, α2 receptoriai naudoja G kelią cAMP kiekiui sumažinti ir neuromediatorių išsiskyrimui slopinti, o β1/β2/β3 receptoriai naudoja G kelią cAMP kiekiui padidinti ir PKA aktyvuoti, kuri širdyje sustiprina pumpavimo procesą, tačiau tam tikruose lygiuosiuose raumenyse iš tikrųjų sukelia atsipalaidavimą. Signalo reguliavimas nutraukiant signalą ir desensibilizuojant užtikrina, kad simpatinė reakcija išliktų proporcinga. Tai suprasdami, galime lengviau paaiškinti adrenerginių ir antiadrenerginių vaistų poveikį gydant širdies ir kraujagyslių ligas, kvėpavimo takų sutrikimus, urologiją ir ūmaus streso būsenas.
