Инсулин рецепторлору кандайча иштейт
Инсулин – кандагы глюкозанын тең салмактуу деңгээлин сактоодо жана углеводдордун, майлардын жана белоктордун алмашуусун жөнгө салууда чечүүчү ролду ойногон пептиддик гормон. Инсулиндин иштеши үчүн, анын клетканын бетинде инсулин сигналдарын таанып, биологиялык реакцияга айландыруучу "портал" болушу керек. Бул кирүү порту – инсулин рецептору. Инсулин рецепторунун иш-аракет механизмин түшүнүү клеткалар тамактангандан кийин глюкозаны кантип кабыл аларын, кант диабетинде кандагы канттын деңгээли эмне үчүн жогорулашы мүмкүн экенин жана ар кандай зат алмашуу шарттарында инсулинге туруктуулук кантип өнүгүшү мүмкүн экенин түшүндүрүүгө жардам берет.
Инсулин рецепторлорунун түзүлүшү жана жайгашкан жери
Инсулин рецептору тирозинкиназа активдүүлүгүнө ээ мембраналык рецепторлор болгон рецептор тирозинкиназа (RTK) үй-бүлөсүнө кирет. Бул рецептор эки жуп суббирдиктен турат: эки альфа (α) суббирдик жана эки бета (β) суббирдик, алар α2β2 комплексин түзөт. α суббирдиктери клетканын сыртында (клеткадан тышкаркы) жайгашкан жана инсулинди байланыштыруу функциясын аткарат, ал эми β суббирдиктери клетка мембранасына кирип, тирозинкиназа активдүүлүгү бар клетка ичиндеги доменге ээ.
Инсулин рецепторлору скелет булчуңу, май тканы жана боор сыяктуу инсулинге жооп берүүчү ткандарда көп кездешет. Бул рецепторлордун клетканын бетинде болушу организмдин инсулин деңгээлинин жогорулашына, мисалы, углеводго бай тамакты жегенден кийин жооп кайтарышына мүмкүндүк берет.
1-этап: Инсулиндин рецепторго байланышы
Бул процесс айлануучу инсулин α суббирдигинин инсулин байланыштыруучу доменине байланышканда башталат. Бул байланыш өзгөчө, башкача айтканда, инсулин рецептору инсулинди жогорку аффиндүүлүк менен таануу үчүн иштелип чыккан. Инсулин байланышканда, рецептор формасын өзгөртөт (конформация). Бул конформациялык өзгөрүү рецептордун ички аймагын, β суббирдигин "активдештирет", ошондуктан рецептор клетканын ичинде сигнал берүү каскадын баштоого даяр болот.
Инсулиндин байланышы сигналды ачуу үчүн "ачкыч" катары гана кызмат кылбастан, сигналдын интенсивдүүлүгүн да аныктайт: инсулин канчалык көп байланышса, рецептордун активдешүүсү ошончолук күчтүү болот, бирок белгилүү бир шарттарда инсулинге туруктуулуктан улам клетканын реакциясы төмөндөшү мүмкүн.
2-этап: Аутофосфорлошуу жана тирозинкиназанын активдешүүсү
Инсулин байланышкандан кийин, β суббирдигиндеги тирозинкиназа домени активдешет. Бул активдешүү аутофосфорлануу деп аталган маанилүү процессти баштайт, мында рецептор тирозин аминокислотасынын калдыгында өзүн фосфорлойт. Автофосфорлоо рецептордун ферменттик активдүүлүгүн жогорулатат жана сигналды өткөрө турган башка белоктор үчүн "байланыш ордун" түзөт.
Автофосфорлошууну сигналды күчөтүү кадамы катары кароого болот: башында инсулинден гана билдирүүлөрдү алган рецептор эми көптөгөн клетка ичиндеги белокторду өзүнө тарта алган активдүү платформага айланат.
3-этап: IRS кызматкерлерин жалдоо жана фосфорлоо
Ишке тартылган белоктордун негизги топторунун бири - инсулин рецепторунун субстраты (IRS), атап айтканда, IRS-1 жана IRS-2. IRS белоктору фосфорлонгон рецепторго байланышат, андан кийин ал IRSти тирозин калдыктарында фосфорлойт. IRS фосфорлонгондо, ал клетканын ичиндеги негизги сигнал берүү жолдорун ачуучу адаптер катары иштейт.
Бул кадам абдан маанилүү, анткени инсулиндин көптөгөн таасирлери — глюкозанын сиңирилишинен гликоген синтезине чейин — IRS аркылуу өтүүчү жолдордун активдешүүсүнө көз каранды. IRS фосфорлануусунун бузулушу көбүнчө инсулинге туруктуулук менен байланышкан механизмдердин бири болуп саналат.
4-этап: PI3K–Akt жолунун (метаболикалык жолдун) активдешүүсү
Метаболизм үчүн эң белгилүү инсулин сигнал берүү жолу - PI3K–Akt. IRS фосфорлангандан кийин, ал PI3K (фосфоинозитид 3-киназа) ны ишке алат. Андан кийин PI3K мембраналык липиддик компоненттерди (PIP2ди PIP3кө айландырат), бул PDK1 жана Akt (протеинкиназа В) сыяктуу башка белокторду ишке алуу үчүн сигнал катары кызмат кылат.
Акт - бул ар кандай зат алмашуу реакцияларын активдештирүүчү борбордук чекит, анын ичинде:
1. GLUT4 транслокациясы
Скелет булчуңдарында жана май ткандарында инсулин глюкоза ташуучу GLUT4 клетканын ичиндеги везикулалардан клетка мембранасына жылдыруу менен глюкозанын сиңишин көбөйтөт. Бетинде көбүрөөк GLUT4 болгондо, кандагы глюкоза энергия катары колдонуу же сактоо үчүн клеткаларга оңой кирип кетет.
2. Гликоген синтези
Булчуңдарда жана боордо Akt гликогендин пайда болушуна тоскоол болгон ферментти (GSK3 аркылуу) ингибирлейт, ошону менен гликогенсинтетаза активдүүлүгүн жогорулатат. Натыйжада, глюкоза гликоген катары сакталат.
3. Глюконеогенезди басаңдатуу (айрыкча боордо)
Инсулин транскрипциянын айрым факторлорун жөнгө салуу менен боордо жаңы глюкозанын өндүрүлүшүн басат. Бул кандагы канттын өтө жогору көтөрүлүшүнө жол бербейт.
4. Май алмашуусун жөнгө салуу
Инсулин майдын топтолушун стимулдайт жана май ткандарында майдын бөлүнүп чыгышын (липолиз) басаңдатат, бул кан айланууга эркин май кислоталарынын бөлүнүп чыгышын азайтат.
5-этап: Ras–MAPK жолунун (өсүү жолу) активдешүүсү
Инсулин рецептору зат алмашуу таасиринен тышкары, клеткалардын өсүшүнө жана дифференциациясына байланыштуу жолдорду, атап айтканда, Ras-MAPKны да активдештирет. Бул жол көбүнчө төмөнкүлөр менен байланыштуу болот:
- клеткалардын өсүшү,
– бөлүү,
- айрым гендердин экспрессиясы,
– инсулиндин ткандарга узак мөөнөттүү таасири.
Бул жолдо IRS же Shc сыяктуу башка адаптер белоктору Ras → Raf → MEK → ERK (MAPK) каскадын активдештире алат. ERK активдешүүсү клетка ядросуна таасир этип, ген экспрессиясын жана узак мөөнөттүү клеткалык жоопторду өзгөртөт.
PI3K–Akt жана Ras–MAPK жолдорунун ортосундагы тең салмактуулук инсулиндин глюкозанын деңгээлин жөнгө салуу менен гана чектелбестен, клеткалардын кадимки функциясын да колдоосун камсыз кылуу үчүн маанилүү.
Сигналдын аякташы: Эндоцитоз жана десенсибилизация
Инсулин сигналын үзгүлтүксүз активдештирүүгө болбойт. Инсулин байланышып, рецептор активдештирилгенден кийин, инсулин-рецептор комплекси эндоцитозго дуушар болушу мүмкүн, ал клеткага везикула аркылуу тартылат. Клетканын ичинде инсулин бөлүнүп чыгып, жок кылынышы мүмкүн, ал эми рецептор:
– клетканын бетине кайра иштетилет, же
- зарыл болсо, жок кылынат.
Мындан тышкары, рецептордон же IRSтен фосфатты алып салуучу фосфатазалар аркылуу сигнал берүүнүн ингибирлөөчү механизмдери бар. Белгилүү бир шарттарда, IRSтин серин/треонин калдыктарына (тирозиндин ордуна) фосфорланышы IRSтин сигналдарды өткөрүү жөндөмүн төмөндөтүшү мүмкүн, бул инсулинге туруктуулуктун негизги себептеринин бири.
Рецепторлор жана сигнал берүү контекстиндеги инсулинге туруктуулук
Инсулинге туруктуулук клеткалар инсулинге анчалык реакция кылбаганда пайда болот , ошол эле таасирди берүү үчүн көбүрөөк инсулин талап кылынат. Механизмдер төмөнкүлөрдү камтышы мүмкүн:
инсулин рецепторлорунун саны азаят (төмөндөө),
– рецептордук аутофосфорлануунун бузулушу,
– тирозиндеги IRS фосфорлануусунун бузулушу,
– PI3K–Akt жолун ингибирлеген сезгенүү сигналдарынын жана кычкылдануу стрессинин күчөшү,
– сигналдын берилишине тоскоол болгон майдын топтолушу (липоуулуулук).
Натыйжада, GLUT4 мембрана аркылуу натыйжалуу жыла албайт, глюкозанын сиңирилиши азаят жана кандагы канттын деңгээли жогорулайт. Андан кийин уйку бези көбүрөөк инсулин өндүрүү менен компенсациялайт, бирок убакыттын өтүшү менен бул компенсация иштебей калып, 2-типтеги диабетке айланышы мүмкүн.
Корутунду
Инсулин рецепторунун таасир этүү механизми инсулиндин альфа суббирдигине байланышуусунан башталат, андан кийин автофосфорлоо аркылуу бета суббирдигинде тирозинкиназанын активдешүүсү, андан кийин PI3K-Akt жана Ras-MAPK сыяктуу негизги жолдорго сигналдарды өткөрүүчү IRS белокторунун тартылышы менен башталат. PI3K-Akt жолу инсулиндин зат алмашуу таасирине, анын ичинде GLUT4 транслокациясына жана глюкозанын сакталышын көбөйтүүгө үстөмдүк кылат, ал эми Ras-MAPK жолу өсүүдө жана генди жөнгө салууда роль ойнойт. Андан кийин инсулин сигналы эндоцитоз жана десенсибилизация механизмдери аркылуу токтотулат. Бул этаптардын кайсынысында болбосун бузулуу инсулинге туруктуулукка алып келиши мүмкүн, бул 2-типтеги диабет сыяктуу ар кандай зат алмашуу бузулууларынын маанилүү негизи болуп саналат.
Кааласаңыз, мен жөнөкөй блок-схеманы, негизги пункттардын кыскача баяндамасын кошо алам же аны инсулин жолуна таасир этүүчү диабетке каршы дары-дармектердин механизми менен байланыштыра алам.
