Meccanismu d'azione di i recettori adrenergici
I recettori adrenergici sò recettori chì rispondenu à e catecolamine - principalmente adrenalina (epinefrina) è noradrenalina (norepinefrina) - è sò un cumpunente chjave di u sistema nervosu simpaticu. L'attivazione di sti recettori permette à u corpu di adattassi à diverse cundizioni, in particulare situazioni di "lotta o fuga" cum'è u stress, l'attività fisica, a paura o l'emergenze. Fisiologicamente, i recettori adrenergici ghjocanu un rolu in a regulazione di a frequenza cardiaca è di a forza di cuntrazione, u diametru di i vasi sanguigni, u tonu bronchiale, u metabolismu di u glucosiu è di i grassi, è ancu e risposte oculari è gastrointestinali. Capisce i meccanismi d'azione di i recettori adrenergici hè impurtante micca solu per a scienza basica, ma ancu per a pratica clinica, postu chì parechji farmaci funzionanu stimulendu (agonista) o inibendu (antagonista) sti recettori.
1. Tipi è lucalizazioni di i recettori adrenergici
I recettori adrenergici sò classicamente divisi in dui grandi gruppi: recettori alfa (α) è beta (β), chì sò ulteriormente divisi in sottotipi.
1. Recettori α1: si trovanu in gran numeru in i musculi lisci di i vasi sanguigni (vasocostrizione), i musculi radiali di l'iride (midriasi), i sfinteri di e vie urinarie è in certi tessuti epatici.
2. Recettori α2: si trovanu in abbondanza nantu à e terminazioni nervose presinaptiche (cum'è un "frenu" per a liberazione di neurotrasmettitori), si trovanu ancu nantu à e piastrine, u pancreas è certi vasi sanguigni.
3. Recettori β1: dominanti in u core (aumentanu a frequenza, a conduzione è a cuntrattilità), è ancu in e cellule juxtaglomerulari di i reni (aumentanu a renina).
4. Recettori β2: si trovanu in gran numeru in i bronchi (broncodilatazione), i vasi sanguigni di u musculu scheletricu (vasodilatazione), l'utru (rilassamentu), è u fegatu è u musculu scheletricu (metabolismu).
5. Recettori β3: principalmente in u tissutu adiposu (lipolisi) è in a vescica (rilassamentu di u detrusore).
Ogni receptore hà un effettu diversu perchè hè cunnessu à una via specifica di trasduzione di signali intracellulari.
2. Principii generali di i miccanismi di funziunamentu: GPCR è trasduzione di signali
A maiò parte di i recettori adrenergici appartenenu à a famiglia di i recettori accoppiati à a proteina G (GPCR), chì anu sette duminii transmembrana. Quandu l'adrenalina o a noradrenalina si lega à u recettore, si verifica un cambiamentu cunfurmazionale chì attiva a proteina G intracellulare. E proteine G sò cumposte da trè subunità: α, β è γ. In u statu di riposu, a subunità α si lega à u GDP. À l'attivazione di u recettore:
1. U PIB nantu à a subunità α hè rimpiazzatu da GTP
2. A subunità α hè liberata (inseme cù GTP) da u cumplessu βγ.
3. A subunità α-GTP è/o u cumplessu βγ attivanu o inibiscenu tandu l'enzima/canale ionicu effettore.
4. U signale hè amplificatu per via di a furmazione di secondi messaggeri cum'è cAMP o IP3/DAG.
5. Infine, ci hè un cambiamentu in l'attività di e proteine (per via di a fosforilazione) è cambiamenti in a funzione cellulare (cuntrazione, rilassamentu, secrezione, metabolismu)
U signale finisce quandu a subunità α idrolizza GTP in GDP (attività GTPasi intrinseca), chì poi si ricombina cù βγ. Inoltre, u receptore pò subisce desensibilizazione per via di fosforilazione è internalizazione.
3. Meccanismu di u receptore α1: via Gq - IP3/DAG è aumentu di Ca²⁺
U receptore α1 hè accoppiatu à una proteina G di tipu Gq. L'attivazione di α1 stimula l'enzima fosfolipasi C (PLC), chì scumpone i fosfolipidi di membrana (PIP2) in dui secondi messaggeri:
– IP3 (inositol trisfosfatu): attiva a liberazione di Ca²⁺ da u reticulum endoplasmicu/sarcoplasmicu
– DAG (diacilglicerolu): attiva a protein chinasi C (PKC)
L'aumentu di Ca²⁺ intracellulare hè chjave per a risposta α1, in particulare in u musculu lisciu. Ca²⁺ si lega à a calmodulina è attiva a chinasi di a catena liscia di miosina (MLCK), chì fosforila e catene leggere di miosina, pruvucendu a cuntrazione di u musculu lisciu. Dunque, l'attivazione di α1 spessu provoca vasocostrizione (aumentu di a resistenza periferica è di a pressione sanguigna), cuntrazione di u sfintere è midriasi.
Clinicamente, l'agonisti α1 (per esempiu, a fenilefrina) sò usati per i decongestionanti è per aumentà a pressione sanguigna, mentre chì l'antagonisti α1 (per esempiu, prazosina, tamsulosina) sò usati per l'ipertensione o i sintomi di l'IPB.
4. Meccanismu di u receptore α2: via Gi - diminuzione di l'AMPc è inibizione di a liberazione di neurotrasmettitori
U receptore α2 si accoppia principalmente cù e proteine G di tipu Gi (inibitorie). L'attivazione di α2 farà:
– Inibisce l'adenilatu ciclasi → riduce a pruduzzione di cAMP
– Diminuisce l'attività di a protein chinasi A (PKA)
– In i neuroni presinaptici, α2 pò ancu apre i canali K⁺ è chjude i canali Ca²⁺, riducendu cusì l'afflussu di Ca²⁺ durante i putenziali d'azione.
L'influenza di Ca²⁺ in u terminale presinapticu hè essenziale per a liberazione di vescicule di neurotrasmettitori. Dunque, l'attivazione di α2 inibisce nurmalmente a liberazione di noradrenalina, servendu cum'è un mecanismu di feedback negativu per impedisce una segnalazione simpatica eccessiva. Questu effettu pò riduce u tonu simpaticu cintrali è perifericu, riducendu cusì a pressione sanguigna.
I medicinali agonisti α2 cum'è a clonidina o a metildopa sfruttanu stu mecanismu per u trattamentu di l'ipertensione (è in certi casi per a sedazione o certi sintomi di astinenza), perchè sopprimenu l'attività simpatica.
5. Meccanismu di u receptore β (β1, β2, β3): Via Gs - attivazione aumentata di cAMP è PKA
I recettori β1, β2 è β3 si accoppianu generalmente à e proteine G di tipu Gs (stimulanti). L'attivazione di i recettori β stimula l'adenilatu ciclasi, aumentendu a pruduzzione di cAMP, è dopu attivendu a PKA. A PKA fosforila tandu diverse proteine bersagliu secondu u tipu di cellula.
a) β1 in u core: effetti inotropi, cronotropi è dromotropi aumentati
In e cellule miocardiche è in i nodi SA/AV, l'aumentu di l'attivazione di cAMP è PKA hà da:
– Aumenta l'entrata di Ca²⁺ attraversu i canali di calciu di tipu L
– Facilita a liberazione di Ca²⁺ da u reticulum sarcoplasmicu
– Accelera a ricaptazione di Ca²⁺ in modu chì u rilassamentu sia ancu più veloce (lusitropicu)
U risultatu finale hè una cuntrattilità aumentata (inotropa pusitiva), una frequenza cardiaca aumentata (cronotropa pusitiva) è una velocità di conduzione aumentata (dromotropa pusitiva). In u rene, β1 stimula e cellule juxtaglomerulari à liberà renina, chì attiva u sistema RAAS è influenza ancu a pressione sanguigna è u vulume di fluidi.
b) β2 in u musculu lisciu: rilassamentu per via di a diminuzione di a funzione MLCK
Hè interessante nutà chì, in u musculu lisciu, l'aumentu di cAMP via β2 tende in realtà à causà rilassamentu. U mecanismu: PKA fosforila è inibisce MLCK, risultendu in una riduzione di a fosforilazione di miosina è una cuntrazione indebolita. Dunque, l'attivazione di β2 si traduce in:
- Broncodilatazione di e vie respiratorie
- Vasodilatazione di i vasi sanguigni di u musculu scheletricu
– Rilassamentu uterinu
L'agonisti β2 cum'è u salbutamol sò aduprati cum'è broncodilatatori in l'asma/BPCO.
c) β3 in u tissutu adiposu è a vescica
In u tissutu adiposu, l'attivazione di β3 aumenta a lipolisi via a via cAMP/PKA, chì attiva a lipasi sensibile à l'ormoni. In a vejiga, β3 prumove u rilassamentu di u musculu detrusore, chì hè utilizatu da droghe cum'è u mirabegron per a vejiga iperattiva.
6. Terminazione di u signale è desensibilizazione di i recettori adrenergici
A risposta adrenergica ùn hè micca cuntinua. Ci sò parechji meccanismi per fermà è resettà u signale:
1. Idrolisi di GTP da a subunità α in modu chì a proteina G diventa di novu inattiva.
2. Degradazione di cAMP da a fosfodiesterasi (PDE)
3. Ricaptazione è metabolismu di e catecolamine: a noradrenalina hè ripresa in i neuroni (assorbimentu-1) è metabolizata da MAO; e catecolamine sò ancu metabolizate da COMT in i tessuti.
4. Desensibilizazione di i recettori: i recettori chì sò spessu esposti à agonisti ponu esse fosforilati da GRK (chinasi di u recettore di a proteina G), poi ligati à β-arrestina, causendu una diminuzione di a risposta è ponu esse internalizati in e cellule.
Stu fenomenu di desensibilizazione hè clinicamente impurtante, per esempiu in l'usu eccessivu di agonisti β2 chì ponu riduce l'efficacia di i broncodilatatori.
7. Kesimpulan
U mecanismu d'azione di i recettori adrenergici dipende da u sottotipu di recettore è da a via di a proteina G attivata. I recettori α1 utilizanu a via Gq per aumentà u Ca²⁺ è induce a cuntrazione di u musculu lisciu, i recettori α2 utilizanu G per diminuisce u cAMP è supprime a liberazione di neurotrasmettitori, mentre chì i recettori β1/β2/β3 utilizanu G per aumentà u cAMP è attivà u PKA - chì in u core rinfurza l'azione di pompaggio, ma in certi musculi lisci in realtà provoca u rilassamentu. A regulazione di u signale per mezu di a terminazione è a desensibilizazione assicura chì a risposta simpatica resti proporzionale. Cù sta capiscitura, pudemu spiegà più facilmente l'effetti di i farmaci adrenergici è antiadrenergici in u trattamentu di e malatie cardiovascolari, i disordini respiratori, l'urologia è e cundizioni di stress acute.
