ඇඩ්රිනර්ජික් ප්රතිග්රාහක ක්රියාකාරී යාන්ත්රණය
ඇඩ්රිනර්ජික් ප්රතිග්රාහක යනු කැටෙකොලමයින් වලට ප්රතිචාර දක්වන ප්රතිග්රාහක වේ - ප්රධාන වශයෙන් ඇඩ්රිනලින් (එපිනෙප්රින්) සහ නොරැඩ්රිනලින් (නොරපිනෙප්රින්) - සහ සානුකම්පිත ස්නායු පද්ධතියේ ප්රධාන අංගයකි. මෙම ප්රතිග්රාහක සක්රිය කිරීම ශරීරයට විවිධ තත්වයන්ට අනුවර්තනය වීමට ඉඩ සලසයි, විශේෂයෙන් ආතතිය, ශාරීරික ක්රියාකාරකම්, බිය හෝ හදිසි අවස්ථා වැනි "සටන් හෝ පලා යාම" තත්වයන්. භෞතික විද්යාත්මකව, හෘද ස්පන්දන වේගය සහ හැකිලීමේ බලය, රුධිර නාල විෂ්කම්භය, බ්රොන්පයිල් ස්වරය, ග්ලූකෝස් සහ මේද පරිවෘත්තීය සහ ඇස් සහ ආමාශ ආන්ත්රික ප්රතිචාර පවා නියාමනය කිරීමේදී ඇඩ්රිනර්ජික් ප්රතිග්රාහක කාර්යභාරයක් ඉටු කරයි. ඇඩ්රිනර්ජික් ප්රතිග්රාහකවල ක්රියාකාරිත්වයේ යාන්ත්රණයන් තේරුම් ගැනීම මූලික විද්යාවට පමණක් නොව සායනික පුහුණුව සඳහා ද වැදගත් වේ, මන්ද බොහෝ ඖෂධ මෙම ප්රතිග්රාහක උත්තේජනය කිරීමෙන් (ඇගෝනිස්ට්) හෝ නිෂේධනය කිරීමෙන් (ප්රතිවිරෝධක) ක්රියා කරයි.
1. ඇඩ්රිනර්ජික් ප්රතිග්රාහක වර්ග සහ ස්ථාන
ඇඩ්රිනර්ජික් ප්රතිග්රාහක සම්භාව්ය වශයෙන් විශාල කණ්ඩායම් දෙකකට බෙදා ඇත: ඇල්ෆා (α) සහ බීටා (β) ප්රතිග්රාහක, ඒවා තවදුරටත් උප වර්ග වලට බෙදා ඇත.
1. α1 ප්රතිග්රාහක: රුධිර නාලවල සිනිඳු මාංශ පේශි (vasoconstriction), අයිරිස් වල රේඩියල් මාංශ පේශි (mydriasis), මුත්රා මාර්ගයේ සුසුම්නාව සහ සමහර අක්මා පටක වල විශාල සංඛ්යාවක් දක්නට ලැබේ.
2. α2 ප්රතිග්රාහක: ප්රෙස්නප්ටික් ස්නායු අවසානයන්හි (ස්නායු සම්ප්රේෂක මුදා හැරීමේදී “තිරිංගයක්” ලෙස) බහුලව දක්නට ලැබේ, පට්ටිකා, අග්න්යාශය සහ සමහර රුධිර නාල වලද දක්නට ලැබේ.
3. β1 ප්රතිග්රාහක: හදවතේ ප්රමුඛ වේ (සංඛ්යාතය, සන්නයනය සහ හැකිලීම වැඩි කරයි), මෙන්ම වකුගඩු වල ජුක්ස්ටැග්ලොමියුලර් සෛලවල (රෙනින් වැඩි කරයි).
4. β2 ප්රතිග්රාහක: බ්රොන්කයි (බ්රොන්කොඩිලේෂන්), අස්ථි මාංශ පේශි රුධිර වාහිනී (වාසෝඩිලේෂන්), ගර්භාෂය (ලිහිල් කිරීම) සහ අක්මාව සහ අස්ථි මාංශ පේශි (පරිවෘත්තීය) තුළ විශාල වශයෙන් දක්නට ලැබේ.
5. β3 ප්රතිග්රාහක: ප්රධාන වශයෙන් ඇඩිපෝස් පටක (ලිපොලිසිස්) සහ මුත්රාශයේ (ඩිට්රසර් ලිහිල් කිරීම) තුළ.
එක් එක් ප්රතිග්රාහකයට වෙනස් බලපෑමක් ඇති වන්නේ එය නිශ්චිත අන්තර් සෛලීය සංඥා සම්ප්රේෂණ මාර්ගයකට සම්බන්ධ වී ඇති බැවිනි.
2. ක්රියාකාරී යාන්ත්රණවල පොදු මූලධර්ම: GPCR සහ සංඥා සම්ප්රේෂණය
බොහෝ ඇඩ්රිනර්ජික් ප්රතිග්රාහක G-ප්රෝටීන-සම්බන්ධිත ප්රතිග්රාහක (GPCR) පවුලට අයත් වන අතර ඒවාට ට්රාන්ස්මෙම්බ්රේන් වසම් හතක් ඇත. ඇඩ්රිනලින් හෝ නොරැඩ්රිනලින් ප්රතිග්රාහකයට බන්ධනය වන විට, අන්තර් සෛලීය G ප්රෝටීනය සක්රීය කරන අනුකූලතා වෙනසක් සිදු වේ. G ප්රෝටීන උප ඒකක තුනකින් සමන්විත වේ: α, β සහ γ. විවේක තත්වයේදී, α උප ඒකකය GDP බන්ධනය කරයි. ප්රතිග්රාහක සක්රිය කිරීමේදී:
1. α උප ඒකකයේ GDP GTP මගින් ප්රතිස්ථාපනය වේ.
2. α උප ඒකකය βγ සංකීර්ණයෙන් (GTP සමඟ) මුදා හරිනු ලැබේ.
3. ඉන්පසු α-GTP උප ඒකකය සහ/හෝ βγ සංකීර්ණය ඵලදායක එන්සයිම/අයන නාලිකාව සක්රිය කරයි හෝ නිෂේධනය කරයි.
4. cAMP හෝ IP3/DAG වැනි දෙවන පණිවිඩකරුවන් සෑදීම හරහා සංඥාව විස්තාරණය කෙරේ.
5. අවසාන වශයෙන්, ප්රෝටීන් ක්රියාකාරිත්වයේ වෙනස්කම් (පොස්පරීකරණය හරහා) සහ සෛල ක්රියාකාරිත්වයේ වෙනස්කම් (හැකිලීම, ලිහිල් කිරීම, ස්රාවය, පරිවෘත්තීය) සිදු වේ.
α උප ඒකකය GTP GDP බවට ජල විච්ඡේදනය කරන විට (සහජ GTPase ක්රියාකාරිත්වය) සංඥාව අවසන් වන අතර එය βγ සමඟ නැවත ඒකාබද්ධ වේ. අතිරේකව, ප්රතිග්රාහකයට පොස්පරීකරණය සහ අභ්යන්තරකරණය හරහා desensitization වලට භාජනය විය හැක.
3. α1 ප්රතිග්රාහක යාන්ත්රණය: Gq – IP3/DAG මාර්ගය සහ වැඩි වූ Ca²⁺
α1 ප්රතිග්රාහකය Gq-වර්ගයේ G ප්රෝටීනයකට සම්බන්ධ වේ. α1 සක්රිය කිරීම ෆොස්ෆොලිපේස් C (PLC) එන්සයිමය උත්තේජනය කරයි, එය පටල ෆොස්ෆොලිපිඩ් (PIP2) දෙවන පණිවිඩකරුවන් දෙකකට බිඳ දමයි:
– IP3 (ඉනොසිටෝල් ට්රයිස්පොස්පේට්): එන්ඩොප්ලාස්මික්/සාර්කොප්ලාස්මික් රෙටිකුලම් වලින් Ca²⁺ මුදා හැරීම අවුලුවනවා.
– DAG (ඩයසයිල්ග්ලිසරෝල්): ප්රෝටීන් කයිනාස් C (PKC) සක්රීය කරයි.
අන්තර් සෛලීය Ca²⁺ වැඩි වීම α1 ප්රතිචාරයට යතුරයි, විශේෂයෙන් සුමට මාංශ පේශිවල. Ca²⁺ කැල්මොඩුලින් සමඟ බන්ධනය වී මයෝසින් ආලෝක දාම කයිනේස් (MLCK) සක්රීය කරයි, එය මයෝසින් ආලෝක දාම පොස්පරීකරණය කරයි, එමඟින් සුමට මාංශ පේශි හැකිලීම ඇති කරයි. එබැවින්, α1 සක්රීය කිරීම බොහෝ විට රුධිර වාහිනී හැකිලීම (පර්යන්ත ප්රතිරෝධය සහ රුධිර පීඩනය වැඩි වීම), ස්පින්ක්ටර් හැකිලීම සහ මයිඩ්රියාසිස් ඇති කරයි.
සායනිකව, α1 ඇගෝනිස්ට් (උදා: ෆීනයිල්ෆ්රීන්) රුධිර පීඩනය වැඩි කිරීම සඳහා සහ රුධිර පීඩනය වැඩි කිරීම සඳහා භාවිතා කරන අතර, α1 ප්රතිවිරෝධක (උදා: ප්රසෝසින්, ටැම්සුලෝසින්) අධි රුධිර පීඩනය හෝ BPH රෝග ලක්ෂණ සඳහා භාවිතා කරයි.
4. α2 ප්රතිග්රාහක යාන්ත්රණය: Gi මාර්ගය - cAMP අඩුවීම සහ ස්නායු සම්ප්රේෂක මුදා හැරීම නිෂේධනය කිරීම
α2 ප්රතිග්රාහකය ප්රධාන වශයෙන් Gi-වර්ගයේ (නිෂේධනීය) G ප්රෝටීන සමඟ යුගලනය වේ. α2 සක්රිය කිරීම:
– ඇඩිනයිලේට් සයික්ලේස් නිෂේධනය කරයි → cAMP නිෂ්පාදනය අඩු කරයි
– ප්රෝටීන් කයිනාස් A (PKA) ක්රියාකාරිත්වය අඩු කරයි.
– ප්රෙස්නප්ටික් නියුරෝන වලදී, α2 හට K⁺ නාලිකා විවෘත කර Ca²⁺ නාලිකා වැසීමටද හැකි අතර, එමඟින් ක්රියාකාරී විභවයන්හිදී Ca²⁺ ගලා ඒම අඩු කරයි.
ප්රෙස්නප්ටික් පර්යන්තය තුළට Ca²⁺ ගලා ඒම ස්නායු සම්ප්රේෂක වෙසිලිකා මුදා හැරීම සඳහා අත්යවශ්ය වේ. එබැවින්, α2 සක්රිය කිරීම සාමාන්යයෙන් නොරැඩ්රිනලින් මුදා හැරීම වළක්වයි - අධික සානුකම්පිත සංඥාකරණය වැළැක්වීම සඳහා සෘණ ප්රතිපෝෂණ යාන්ත්රණයක් ලෙස ක්රියා කරයි. මෙම බලපෑම මධ්යම සහ පර්යන්ත සානුකම්පිත ස්වරය අඩු කළ හැකි අතර එමඟින් රුධිර පීඩනය අඩු කරයි.
ක්ලෝනයිඩින් හෝ මෙතිල්ඩෝපා වැනි α2 ඇගෝනිස්ට් ඖෂධ, අධි රුධිර පීඩනයට ප්රතිකාර කිරීම සඳහා (සහ සමහර අවස්ථාවල සන්සුන් වීම හෝ ඇතැම් ඉවත් වීමේ රෝග ලක්ෂණ සඳහා) මෙම යාන්ත්රණය උපයෝගී කර ගනී, මන්ද ඒවා සානුකම්පිත ක්රියාකාරකම් මර්දනය කරයි.
5. β ප්රතිග්රාහක යාන්ත්රණය (β1, β2, β3): Gs මාර්ගය - cAMP සහ PKA සක්රිය කිරීම වැඩි කිරීම
β1, β2, සහ β3 ප්රතිග්රාහක සාමාන්යයෙන් Gs (උත්තේජක) වර්ගයේ G ප්රෝටීන සමඟ සම්බන්ධ වේ. β ප්රතිග්රාහක සක්රිය කිරීම ඇඩිනයිලේට් සයික්ලේස් උත්තේජනය කරයි, cAMP නිෂ්පාදනය වැඩි කරයි, පසුව PKA සක්රීය කරයි. ඉන්පසු PKA සෛල වර්ගය අනුව විවිධ ඉලක්ක ප්රෝටීන පොස්පරීකරණය කරයි.
a) හදවතේ β1: වැඩි වූ ඉනොට්රොපික්, ක්රොනොට්රොපික් සහ ඩ්රෝමොට්රොපික් බලපෑම්
හෘද සෛල සහ SA/AV නෝඩ් වල, cAMP සහ PKA සක්රිය වීම වැඩි වීමෙන්:
– L-වර්ගයේ කැල්සියම් නාලිකා හරහා Ca²⁺ ඇතුල්වීම වැඩි කරයි
– සාර්කොප්ලාස්මික් රෙටිකුලම් වලින් Ca²⁺ මුදා හැරීම පහසු කරයි
– Ca²⁺ නැවත ලබා ගැනීම වේගවත් කරයි, එවිට ලිහිල් කිරීමද වේගවත් වේ (ලුසිට්රොපික්)
අවසාන ප්රතිඵලය වන්නේ හැකිලීමේ හැකියාව වැඩි වීම (ධනාත්මක අක්රමිකතාව), හෘද ස්පන්දන වේගය වැඩි වීම (ධනාත්මක කාලානුක්රමිකතාව) සහ සන්නායක ප්රවේගය වැඩි වීමයි (ධනාත්මක ඩ්රෝමෝට්රොපික්). වකුගඩුව තුළ, β1 ජුක්ස්ටැග්ලොමියුලර් සෛල රෙනින් මුදා හැරීමට උත්තේජනය කරයි, එය RAAS පද්ධතිය සක්රීය කරන අතර රුධිර පීඩනය සහ තරල පරිමාවට ද බලපායි.
b) සිනිඳු මාංශ පේශිවල β2: MLCK ක්රියාකාරිත්වය අඩුවීම හරහා ලිහිල් කිරීම
සිත්ගන්නා කරුණ නම්, සිනිඳු මාංශ පේශිවල, β2 හරහා cAMP වැඩි වීම ඇත්ත වශයෙන්ම ලිහිල් කිරීමට හේතු වේ. යාන්ත්රණය: PKA පොස්පරයිලේට් කර MLCK නිෂේධනය කරයි, එහි ප්රතිඵලයක් ලෙස මයෝසින් පොස්පරීකරණය අඩු වී හැකිලීම දුර්වල වේ. එබැවින්, β2 සක්රිය කිරීම:
- ශ්වසන පත්රිකාවේ බ්රොන්කොඩිලේෂන්
- අස්ථි මාංශ පේශි රුධිර නාල වල වාසෝඩිලේෂන්
- ගර්භාෂ ලිහිල් කිරීම
සැල්බුටමෝල් වැනි β2 ඇගෝනිස්ට් ඇදුම/COPD වලදී බ්රොන්කොඩිලේටර් ලෙස භාවිතා කරයි.
c) මේද පටක සහ මුත්රාශයේ β3
මේද පටක වල, β3 සක්රිය කිරීම cAMP/PKA මාර්ගය හරහා ලිපොලිසිස් වැඩි කරයි, එය හෝමෝන-සංවේදී lipase සක්රීය කරයි. මුත්රාශයේ, β3 අධි ක්රියාකාරී මුත්රාශය සඳහා මිරාබෙග්රොන් වැනි ඖෂධ මගින් භාවිතා කරන detrusor මාංශ පේශි ලිහිල් කිරීම ප්රවර්ධනය කරයි.
6. ඇඩ්රිනර්ජික් ප්රතිග්රාහකවල සංඥා අවසන් කිරීම සහ සංවේදනය අඩු කිරීම
ඇඩ්රිනර්ජික් ප්රතිචාරය අඛණ්ඩව සිදු නොවේ. සංඥාව නැවැත්වීම සහ නැවත සැකසීම සඳහා යාන්ත්රණ කිහිපයක් තිබේ:
1. α උප ඒකකය මගින් GTP ජල විච්ඡේදනය කිරීමෙන් G ප්රෝටීනය නැවත අක්රිය වේ.
2. ෆොස්ෆොඩයිස්ටරේස් (PDE) මගින් cAMP හායනය කිරීම
3. කැටෙකොලමයින් නැවත ලබා ගැනීම සහ පරිවෘත්තීය ක්රියාවලිය: නොරඩ්රිනලින් නැවත ස්නායු සෛල තුළට ගෙන යනු ලැබේ (අප්ටේක්-1) සහ MAO මගින් පරිවෘත්තීය ක්රියාවලියට භාජනය වේ; කැටෙකොලමයින් පටක වල COMT මගින් ද පරිවෘත්තීය ක්රියාවලියට භාජනය වේ.
4. ප්රතිග්රාහක අවසංවේදනය: ඇගෝනිස්ට් වලට නිතර නිරාවරණය වන ප්රතිග්රාහක GRK (G-ප්රෝටීන් ප්රතිග්රාහක කයිනේස්) මගින් පොස්පරීකරණය කළ හැකි අතර, පසුව β-ඇරෙස්ටින් සමඟ බැඳී, ප්රතිචාරයේ අඩුවීමක් ඇති කර සෛල තුළට අභ්යන්තරීකරණය කළ හැකිය.
මෙම desensitization සංසිද්ධිය සායනිකව වැදගත් වේ, උදාහරණයක් ලෙස බ්රොන්කොඩිලේටර් වල කාර්යක්ෂමතාව අඩු කළ හැකි β2 agonists අධික ලෙස භාවිතා කිරීමේදී.
7 කෙසිම්පුලන්
ඇඩ්රිනර්ජික් ප්රතිග්රාහකවල ක්රියාකාරීත්වයේ යාන්ත්රණය රඳා පවතින්නේ ප්රතිග්රාහක උප වර්ගය සහ සක්රිය කර ඇති G ප්රෝටීන් මාර්ගය මත ය. α1 ප්රතිග්රාහක Ca²⁺ වැඩි කිරීමට සහ සුමට මාංශ පේශි හැකිලීම ඇති කිරීමට Gq මාර්ගය භාවිතා කරයි, α2 ප්රතිග්රාහක cAMP අඩු කිරීමට සහ ස්නායු සම්ප්රේෂක මුදා හැරීම මර්දනය කිරීමට G භාවිතා කරයි, β1/β2/β3 ප්රතිග්රාහක cAMP වැඩි කිරීමට සහ PKA සක්රීය කිරීමට Gs භාවිතා කරයි - එය හදවතේ පොම්ප කිරීමේ ක්රියාව ශක්තිමත් කරයි, නමුත් ඇතැම් සිනිඳු මාංශ පේශිවල ඇත්ත වශයෙන්ම ලිහිල් කිරීම ඇති කරයි. අවසන් කිරීම සහ සංවේදනය අඩු කිරීම හරහා සංඥා නියාමනය සානුකම්පිත ප්රතිචාරය සමානුපාතිකව පවතින බව සහතික කරයි. මෙම අවබෝධය සමඟින්, හෘද වාහිනී රෝග, ශ්වසන ආබාධ, මුත්රා විද්යාව සහ උග්ර ආතති තත්වයන් සඳහා ප්රතිකාර කිරීමේදී ඇඩ්රිනර්ජික් සහ ප්රති-ඇඩ්රිනර්ජික් ඖෂධවල බලපෑම් අපට වඩාත් පහසුවෙන් පැහැදිලි කළ හැකිය.
