Механизам на формирање на урична киселина
Мочната киселина е еден од крајните производи на метаболизмот на пурините кај луѓето. За оваа супстанца често се дискутира бидејќи високите нивоа во крвта можат да предизвикаат хиперурикемија и да доведат до гихт и формирање на камења во бубрезите. Сепак, мочната киселина не е само „опасна супстанца“ - на нормални нивоа, таа е дел од физиолошките процеси на телото, па дури и делува како антиоксиданс во плазмата. За да разбереме зошто нивоата на урична киселина можат да се зголемат и да предизвикаат проблеми, треба да го разбереме механизмот на нејзиното формирање: од изворот на пурините, патот на разградување, клучните ензими и процесот на елиминација.
1. Пурин како суровина за формирање на урична киселина
Формирањето на урична киселина започнува со пурините. Пурините се компоненти на нуклеотидите (аденин и гванин) што се наоѓаат во ДНК и РНК. Пурините доаѓаат од два главни извори:
1. Ендоген пурин (од внатрешноста на телото)
Телото постојано ги обновува клетките. Кога клетките умираат и компонентите на клеточното јадро се разградуваат, нуклеотидите на ДНК/РНК се рециклираат или се разградуваат. Овој процес на разградување произведува слободни пурини, кои потоа можат да се претворат во урична киселина.
2. Егзогени пурини (од храна/пијалоци)
Храната богата со пурини - како што се месото од органи, некои видови морска храна, одредени видови црвено месо, концентрираните супи и одредени ферментирани производи - може да го зголемат оптоварувањето со пурини. Алкохолните пијалоци и пијалоците со висока содржина на фруктоза исто така придонесуваат, не затоа што се по природа богати со пурини, туку затоа што можат да го стимулираат производството на урична киселина и да го инхибираат нејзиното елиминирање.
Иако внесот преку исхраната игра улога, во многу случаи зголемувањето на урична киселина е претежно под влијание на ендогеното производство, а особено нарушеното излачување преку бубрезите.
2. Општ преглед на метаболизмот на пурините
Пурините добиени од разградувањето на нуклеотидите минуваат низ неколку биохемиски фази. Накратко, патеката е следнава:
– Нуклеотид (AMP/GMP) → нуклеозид (аденозин/гванозин) → пуринска база (аденин/гванин)
– Аденинот и гванинот потоа се претвораат во интермедијарни соединенија кои на крајот доведуваат до хипоксантин и ксантин.
– Хипоксантинот и ксантинот се оксидираат во урична киселина
Кај луѓето, уричната киселина е „краен производ“ бидејќи на луѓето им недостасува ензимот уриказа (урат оксидаза), кој кај многу животни ја претвора уричната киселина во порастворлив алантоин. Овој недостаток на уриказа ги прави луѓето поподложни на таложење на кристали на урична киселина кога нивоата се високи.
3. Фази на формирање на урична киселина подетално
а) Разградување на нуклеотиди: од AMP и GMP
Пурините се наоѓаат во изобилство во форма на нуклеотиди: AMP (аденозин монофосфат) и GMP (гванозин монофосфат). Кога клетките се оштетени или заменети, овие нуклеотиди се разградуваат.
– AMP може да се претвори во аденозин, а потоа во инозин. Инозинот потоа се разградува на хипоксантин.
– GMP се претвора во гванозин, потоа во гванин, кој потоа се деаминира во ксантин.
Во оваа фаза, неколку патишта можат да се пресечат. Крајниот резултат обично се спојува со два важни молекули: хипоксантин и ксантин.
б) Улогата на ензимот ксантин оксидоредуктаза (XOR)
Клучен чекор во формирањето на урична киселина е оксидацијата на хипоксантин и ксантин. Овој процес е катализиран од група ензими, честопати наречени ксантин оксидоредуктази, кои можат да постојат во две функционални форми:
– Ксантин дехидрогеназа (XDH)
– Ксантин оксидаза (XO)
Секвенцијални реакции што се случуваат:
1. Хипоксантин → Ксантин
2. Ксантин → урична киселина
Под одредени услови (како што се оксидативен стрес или воспаление), XO формата е подоминантна и може да генерира слободни радикали (реактивни кислородни видови). Ова е една од причините зошто хиперурикемијата понекогаш е поврзана со воспалителни процеси и метаболички нарушувања.
в) Патека „спасување“: рециклирање на пурини што го потиснува формирањето на урична киселина
Не сите пурини завршуваат како урична киселина. Телото има механизам за „заштеда“ наречен патека за спасување на пурините, која ги рециклира пуринските бази назад во нуклеотиди. Клучните ензими во оваа патека вклучуваат:
– HGPRT (хипоксантин-гванин фосфорибозилтрансфераза): рециклира хипоксантин и гванин.
– APRT (аденин фосфорибозилтрансфераза): го рециклира аденинот.
Ако патеката за спасување функционира правилно, повеќе пурини се рециклираат, намалувајќи го производството на урична киселина. Обратно, ако има нарушување (како што е недостаток на HGPRT кај одредени генетски состојби), повеќе пурини влегуваат во патеката за разградување до урична киселина, зголемувајќи ги нејзините нивоа.
4. Зошто може да се зголеми нивото на урична киселина?
Механистички, нивоата на урична киселина во крвта се одредуваат според рамнотежата помеѓу производството и екскрецијата.
а) Производството се зголемува
Производството на урична киселина се зголемува кога:
– Хронично висок внес на пурини.
– Се јавува висок степен на распаѓање на клетките (на пример, во одредени услови што го зголемуваат метаболизмот на клетките).
– Одредени енергетски метаболизми го зголемуваат формирањето на пурини и нивното разградување.
– Консумирањето алкохол може да го зголеми производството на лактат и да го помести метаболизмот така што уратите се зголемуваат.
Фруктозата може да го зголеми разградувањето на АТП во црниот дроб, произведувајќи пурински прекурсори кои на крајот ја зголемуваат уричната киселина.
б) Намалена екскреција (почеста во клиничката пракса)
Поголемиот дел од урична киселина се излачува преку бубрезите, а остатокот се излачува преку дигестивниот тракт. Во бубрезите, урична киселина се подложува на следниве процеси:
1. Филтрација во гломерулот
2. Реапсорпција во проксималните тубули
3. Секреција назад во тубулата
4. Делумна реапсорпција
Ова значи дека регулацијата на уричната киселина во бубрезите е многу динамична. Нарушена функција на бубрезите, дехидрација, инсулинска резистенција или одредени лекови може да го намалат излачувањето на урат, што доведува до зголемени нивоа во крвта.
5. Од урична киселина до кристали: почеток на проблеми со гихт
Мочната киселина е растворлива во крвта до одреден степен. Кога нивоата го надминуваат прагот на растворливост, особено на пониски температури (на пример, во периферни зглобови како што е палецот на ногата), мочната киселина може да формира кристали од мононатриум урат. Овие кристали се препознаваат од страна на имунолошкиот систем како „опасни“, предизвикувајќи силно воспаление, болка, црвенило и оток карактеристични за напад на гихт.
Освен во зглобовите, наслаги може да се појават и во бубрезите, зголемувајќи го ризикот од камења од урична киселина.
6. Фактори кои влијаат на механизмот на формирање на урична киселина
Некои фактори што можат да ги модулираат патиштата за формирање и нивоа на урична киселина вклучуваат:
– Генетика: варијации во гените за транспорт на урати во бубрезите или ензимите за метаболизам на пурин.
– Исхрана: богата со пурини, алкохол, слатки пијалоци со висока содржина на фруктоза.
– Статус на хидратација: недостатокот на пиење течности ја концентрира урината и го намалува излачувањето на урина.
– Телесна тежина и инсулинска резистенција: поврзани со намалена екскреција на урати.
– Функција на бубрезите: колку повеќе се намалува функцијата на бубрезите, толку е поголем ризикот од хиперурикемија.
– Одредени лекови: некои лекови можат да го намалат излачувањето на урати или да влијаат на метаболизмот.
7. Заклучок
Механизмот на формирање на урична киселина кај луѓето е краен резултат на метаболизмот на пурините, првенствено преку пат на разградување што вклучува хипоксантин, ксантин и ензимот ксантин оксидоредуктаза, што резултира со формирање на урична киселина. Телото всушност има пат за рециклирање (спасување) на пурините што може да го потисне производството на урична киселина, но рамнотежата сè уште е во голема мера под влијание на внесот, метаболизмот на клетките и способноста на бубрезите да излачуваат урати. Кога производството се зголемува или излачувањето се намалува, нивоата на урична киселина можат да го надминат прагот на растворливост и да предизвикаат таложење на кристали, што доведува до гихт или камења во бубрезите. Со разбирање на механизмот, превенцијата и контролата на нивоата на урична киселина може да бидат поцелни - преку исхрана, начин на живот и медицински пристапи, доколку е потребно.
