Fanamboarana ADN amin'ny fahamarinan'ny genome
Ny fahamarinan'ny ADN dia ny fahafahan'ny akora fototarazon'ny zavamananaina iray mitazona ny filaharan'ny ADN sy ny firafiny rehefa mandeha ny fotoana. Tena ilaina io fahamarinan-toerana io satria ny ADN dia mitahiry ny toromarika biolojika izay mifehy saika ny asan'ny sela rehetra, manomboka amin'ny fizarazarana sy ny metabolisma ka hatramin'ny fihetsiky ny tontolo iainana. Na izany aza, ny ADN dia tsy molekiola azo antoka tanteraka. Isan'andro, ny ADN dia miaina fahasimbana isan-karazany vokatry ny fizotran'ny sela anatiny sy ny fiparitahana ivelany. Eto no iasan'ny rafitra fanamboarana ADN ho toy ny mekanisma mpiambina, izay miantoka ny fahamarinan'ny fampahalalana momba ny fototarazo. Raha tsy misy fanamboarana ADN mahomby, ny sela dia hiangona fiovan'ny fototarazo, ho lasa tsy mandeha tsara, na ho lasa homamiadana. Ity lahatsoratra ity dia miresaka momba ny fomba fiasan'ny fanamboarana ADN sy ny antony maha-zava-dehibe azy amin'ny fitazonana ny fahamarinan'ny ADN.
Loharanon'ny fahasimban'ny ADN: Endogenous sy Exogenous
Mety ho avy amin'ny loharano roa lehibe ny fahasimban'ny ADN. Ny voalohany dia endogenous, izay fahasimbana ateraky ny fiasan'ny sela ara-dalàna. Ohatra iray amin'izany ny radika afaka (reactive oxygen species/ROS) vokarina mandritra ny metabolisma oksidativa ao amin'ny mitochondria. Ny ROS dia afaka manimba ny base azota, manapaka ny hazondamosina ADN, na miteraka fiovana simika izay manelingelina ny famerenana. Mety hitranga ihany koa ny fahadisoana amin'ny famerenana rehefa mampiditra base diso ny ADN polymerase na miditra ao amin'ny faritra miverimberina.
Ny loharano faharoa dia ireo anton-javatra avy any ivelany, dia ny fahasimban'ny tontolo iainana. Ny taratra ultraviolet (UV) avy amin'ny masoandro dia afaka mamorona pyrimidine dimers—fifamatorana tsy ara-dalàna eo amin'ny fototra thymine na cytosine roa mifanila—izay manakana ny famerenana sy ny fandikana. Ny taratra ionizing (ohatra, taratra X) dia mety hiteraka fahatapahan'ny kofehy roa (DSB) tena mampidi-doza. Ny akora simika sasany toy ny setroky ny sigara, aflatoxine, na alkylating agents dia afaka mifamatotra amin'ny ADN ary manova ny firafitry ny fototra, ka miteraka fototra tsy mifanaraka na manakana ny anzima famerenana.
Satria iharan'ny fandrahonana tsy tapaka ny ADN, dia mitaky rafitra fitiliana sy fanamboarana haingana sy marina tsara ny sela.
Hevitra Ankapobeny momba ny Rafitra Fanamboarana ADN
Azo jerena ho toy ny andiana dingana ny rafitra fanamboarana ADN: fitadiavana fahasimbana, fijanonan'ny tsingerin'ny sela mba hisorohana ny fitohizan'ny fizarana amin'ny ADN simba, fanamboarana amin'ny alàlan'ny lalana mety, ary fampandehanana indray ny tsingerin'ny sela rehefa azo antoka tsara ny ADN. Ity dingana ity dia fehezin'ny tambajotra famantarana fantatra amin'ny anarana hoe valin'ny fahasimban'ny ADN (DDR). Ireo proteinina sensor toy ny ATM sy ATR dia mamantatra ny fahasimbana ary avy eo dia mampihetsika ireo proteinina effector izay mampijanona ny tsingerin'ny sela ary mampiasa ny milina fanamboarana.
Ny fahombiazan'ity rafitra ity no mamaritra raha ho sitrana sy hiverina amin'ny laoniny ny sela, hiditra amin'ny fihantitranterana, na handalo fahafatesana voarindra (apoptosis) mba hisorohana ny fihanaky ny fahasimbana.
Làlana lehibe amin'ny fanamboarana ADN
Mitaky paikady fanamboarana samihafa ny karazana fahasimbana samihafa. Manana lalan-kely lehibe maromaro izay mifameno ny sela.
1. Fanamboarana ny taolana amin'ny fotony (BER)
Mikarakara fahasimbana amin'ny fotony amin'ny ambaratonga kely ny BER, toy ny oksidasiona, deaminasiona, na alkilasiona. Manomboka ny dingana rehefa mahafantatra ny fotony simba ny glycosylase ADN ary manapaka izany amin'ny siramamy ADN, ka mamorona toerana apurine/apyrimidine (AP). Avy eo dia manapaka ny hazondamosin'ny ADN eo amin'io toerana io ny anzima AP endonuclease. Avy eo dia mameno ny banga amin'ny nukleotida marina ny ADN polymerase, ary ny ADN ligase dia manidy ny rojo.
Tena ilaina ny BER mba hampihenana ny fiovan'ny fototarazo vokatry ny metabolisma ara-dalàna. Rehefa simba ny BER, ny fiangonan'ny fahasimbana oksidativa dia mety hiteraka fiovan'ny fototarazo izay miteraka fahanterana sy homamiadana.
2. Fanamboarana ny fanesorana ny nokleotida (NER)
Ny NER dia mitana anjara toerana amin'ny fanesorana ireo fery lehibe kokoa izay manakorontana ny helix ADN, toy ny dimer thymine vokatry ny UV na adducts simika lehibe. Ny mekanisma dia ahitana ny famantarana ny fikorontanan'ny ADN, ny fanokafana ny faritra manodidina ny fery amin'ny alàlan'ny helicase, ny fanapahana ny ampahany ADN simba amin'ny alàlan'ny endonucleases amin'ny andaniny roa, arahin'ny famenoana amin'ny alàlan'ny DNA polymerase ary ny famehezana amin'ny alàlan'ny ligase.
Manana lanja ara-pitsaboana lehibe ny NER. Ny aretina NER dia mety hiteraka xeroderma pigmentosum, aretina tsy fahita firy izay mahatonga ireo olona ireo ho mora tohina amin'ny hazavana UV ary mety ho voan'ny homamiadan'ny hoditra, satria tsy voamboatra tsara ny thymine dimers.
3. Fanamboarana tsy mifanaraka (MMR)
Manamboatra ireo lesoka tsy voamarin'ny ADN polymerase mandritra ny famerenana ny MMR, toy ny tsy fitoviana amin'ny fototarazo (ohatra, ny G miaraka amin'ny T) na ny fampidirana/famafana kely amin'ny faritra miverimberina. Mahafantatra ireo tsy fitoviana ireo ny proteinina MMR, manala ny ampahan'ny ADN misy lesoka, ary avy eo dia mamerina mamorona ny fizarana marina.
Ny lesoka MMR dia mifandray akaiky amin'ny tsy fandriam-pahalemana microsatellite (MSI) ary mety hiteraka homamiadan'ny tsinaibe tsy polyposis nolovaina (Lynch syndrome). Izany dia mampiseho fa ny fanamboarana ADN dia tsy tranga molekiola fotsiny fa fototry ny diagnostika sy fitsaboana ara-pitsaboana maoderina ihany koa.
4. Fanamboarana ny tapaka amin'ny kofehy roa sosona: NHEJ sy HR
Ny fahatapahan'ny kofehy roa sosona (DSB) dia iray amin'ireo endrika fahasimbana mampidi-doza indrindra satria mety hiteraka fahaverezan'ny fampahalalana ara-pandovan-toetra, fifindran'ny krômôzôma, na fahafatesan'ny sela. Manana lalana roa lehibe hiatrehana izany ny sela:
Ny fampiraisana tendrony tsy mitovy karazana (NHEJ) dia mampifandray mivantana ny tendrony ADN tapaka. Haingana sy mavitrika mandritra ny tsingerin'ny sela ity lalana ity, saingy somary mampidi-doza kokoa satria mety hiteraka fampidirana na famafana kely eo amin'ny toerana fampiraisana. Na izany aza, ny NHEJ dia tena ilaina amin'ny sela tsy miteraka sy amin'ny dingana ara-batana sasany, toy ny fampiraisana V(D)J amin'ny fananganana antibody.
Ny recombination homologous (HR) dia mampiasa chromatida rahavavy ho toy ny môdely hanamboarana DSB amin'ny fahamarinan-toerana avo lenta. Satria mitaky dika mitovy mitovy izy io, ny HR dia miasa voalohany indrindra mandritra ny dingana S sy G2 rehefa misy ADN averina averina. Ny proteinina toy ny BRCA1 sy BRCA2 dia mitana anjara toerana lehibe amin'ny HR; ny fiovan'ny fototarazo amin'ireo fototarazo ireo dia mampitombo ny mety hisian'ny homamiadan'ny nono sy ny ovaire.
Fanamboarana ADN sy Fanaraha-maso ny Tsingerin'ny Sela
Tsy miasa irery ny fanamboarana ADN. Ampiarahina amin'ny teboka fanamarinana ny tsingerin'ny sela izy io. Rehefa simba ny ADN, dia miasa ireo teboka fanamarinana eo amin'ny dingana G1/S, intra-S, na G2/M ny sela mba hampiadana ny fizarazaran'ny sela. Izany dia manome fotoana ho an'ny lalan'ny fanamboarana hiasa. Raha mafy loatra ny fahasimbana, dia mety hiteraka apoptosis na fahanterana ny proteinina toy ny p53 mba hisorohana ny sela tsy hampita ny fiovan'ny fototarazo amin'ny taranaka manaraka. Noho izany, matetika ny p53 dia antsoina hoe "mpiambina ny genome."
Fahita matetika amin'ny karazana homamiadana isan-karazany ny fiovan'ny p53. Rehefa tsy mandeha tsara ny p53, dia mirona hanohy hizara ny sela na dia eo aza ny fahasimban'ny ADN, ka mampitombo ny fiangonan'ny fiovan'ny fototarazo sy ny tsy fahamarinan'ny genomic.
Fiantraikan'ny tsy fandriam-pahalemana amin'ny génôma
Ny tsy fandriam-pahalemana ara-jenomika dia toe-javatra iray izay mitombo ny tahan'ny fiovan'ny fototarazo, ny fiovan'ny krômôzôma, na ny fandaminana indray. Mety hiitatra lavitra ny vokany. Amin'ny ambaratonga sela, dia mety hanakorontana ny asan'ny fototarazo tena ilaina, hampandeha ny oncogenes, na hampiato ny fototarazo mpanafoana ny fivontosana. Amin'ny ambaratongan'ny zavamananaina, ny tsy fandriam-pahalemana ara-jenomika dia mety hiteraka aretina miharatsy, fikorontanan'ny fivoarana, tsy fahafahana miteraka, ary na dia homamiadana aza.
Azo takarina ho vokatry ny fivoaran'ny sela ao anatin'ny vatana ny homamiadana: ireo sela misy fiovan'ny fototarazo izay manome tombony amin'ny fitomboana no voafantina. Rehefa simba ny rafitra fanamboarana ADN, dia mitombo be ny "akora fototra" amin'ny evolisiona—ny fiovan'ny fototarazo—ka manafaingana ny fiforonan'ny fivontosana ary mampitombo ny tsy fitoviana eo amin'ny fivontosana.
Fiantraikan'ny fitsaboana: Fikendrena ny fanamboarana ADN
Ny fahalalana ny fanamboarana ADN no nahatonga ny fisian'ny paikady fitsaboana maoderina. Ohatra iray amin'izany ny fampiasana ireo mpanakana PARP amin'ny homamiadana misy lesoka BRCA. Ny PARP dia tafiditra amin'ny fanamboarana ireo tapaka kofehy tokana; rehefa voasakana ny PARP, dia mitombo ny fahasimbana ary mivadika ho DSB mandritra ny famerenana. Ny sela manana HR tsy mety (ohatra, noho ny fiovan'ny BRCA) dia tsy afaka manamboatra ireo DSB ireo ka maty. Io foto-kevitra io dia fantatra amin'ny hoe lethality synthetic ary vato fehizoron'ny fitsaboana mazava tsara.
Ankoatra izany, ny chimiothérapie sy ny radiotherapy dia matetika miasa amin'ny alàlan'ny fanimbana ny ADN. Ny fahombiazana sy ny fanoherana ny fitsaboana dia matetika voafaritry ny fahafahan'ny sela homamiadana manamboatra ny ADN. Noho izany, ny fanombanana ny toetran'ny gène fanamboarana ADN an'ny marary dia afaka manampy amin'ny faminaniana ny valin'ny fitsaboana.
Penutup
Rafitra fiarovana fototra ny fanamboarana ADN izay mitazona ny fahamarinan'ny genome ary miantoka ny fahaveloman'ny sela sy ny zavamananaina. Amin'ny alàlan'ny lalana toy ny BER, NER, MMR, NHEJ, ary HR, dia afaka miatrika karazana fahasimbana isan-karazany ateraky ny metabolisma sy ny tontolo iainana ny sela. Ny fampidirana ny rafitra fanamboarana ADN amin'ny toeram-pijerena ny tsingerin'ny sela sy ny mekanisma hanafoanana ny sela simba dia mamorona tambajotra fiarovana sarotra. Rehefa tsy mahomby io tambajotra io, dia mitombo ny tsy fandriam-pahalemana amin'ny genome ary manokatra lalana ho an'ny aretina isan-karazany, indrindra ny homamiadana. Miaraka amin'ny fandrosoan'ny biolojia molekiola sy ny génétika ara-pitsaboana, ny fahatakarana ny fanamboarana ADN dia tsy vitan'ny hoe manatsara ny siansa fototra fa mitarika fanavaozana amin'ny diagnostika sy fitsaboana mikendry kokoa ihany koa.
