ការកំណត់លក្ខណៈនៃប៉ូលីមែរសម្រាប់ការចែកចាយថ្នាំ

ការកំណត់លក្ខណៈនៃប៉ូលីមែរសម្រាប់ការចែកចាយថ្នាំ

ប៉ូលីមែរបានក្លាយជាមូលដ្ឋានគ្រឹះដ៏សំខាន់មួយក្នុងការអភិវឌ្ឍប្រព័ន្ធចែកចាយថ្នាំទំនើប។ បើប្រៀបធៀបទៅនឹងទម្រង់ដូសធម្មតាដូចជាថ្នាំគ្រាប់ ឬកន្សោមសាមញ្ញ ប្រព័ន្ធដែលមានមូលដ្ឋានលើប៉ូលីមែរមានសមត្ថភាពគ្រប់គ្រងការបញ្ចេញថ្នាំតាមរបៀបដែលគ្រប់គ្រងបាន បង្កើនស្ថេរភាពនៃគ្រឿងផ្សំសកម្ម ធ្វើអោយប្រសើរឡើងនូវភាពរលាយនៃថ្នាំដែលរលាយមិនល្អ និងកំណត់គោលដៅកន្លែងជាក់លាក់នៃសកម្មភាពនៅក្នុងខ្លួន។ ដើម្បីឱ្យប៉ូលីមែរដំណើរការបានល្អប្រសើរ និងសុវត្ថិភាព ដំណើរការកំណត់លក្ខណៈប៉ូលីមែរជាប្រព័ន្ធត្រូវបានទាមទារ។ ការកំណត់លក្ខណៈមានគោលបំណងយល់ពីរចនាសម្ព័ន្ធ លក្ខណៈសម្បត្តិរូបវិទ្យា-គីមី ឥរិយាបថមេកានិច និង អន្តរកម្មនៃប៉ូលីមែរជាមួយថ្នាំ និងបរិស្ថានជីវសាស្រ្ត។ អត្ថបទនេះពិភាក្សាអំពីប៉ារ៉ាម៉ែត្រកំណត់លក្ខណៈសំខាន់ៗ និងវិធីសាស្រ្តសម្រាប់ប៉ូលីមែរដែលប្រើសម្រាប់ចែកចាយថ្នាំ។

តួនាទីរបស់ប៉ូលីមែរនៅក្នុងប្រព័ន្ធចែកចាយថ្នាំ

ក្នុងការចែកចាយថ្នាំ ប៉ូលីមែរអាចដើរតួជាម៉ាទ្រីស នាវាផ្ទុក ថ្នាំកូត ឬការបង្កើតភាគល្អិតណាណូ/មីក្រូ។ ឧទាហរណ៍រួមមានប៉ូលីមែរធម្មជាតិដូចជា អាល់ជីណាត ឈីតូសាន ជែលលីន រហូតដល់ប៉ូលីមែរសំយោគដូចជា PLGA (អាស៊ីតប៉ូលី(ឡាក់ទិក-កូ-គ្លីកូលីក)) PEG (ប៉ូលីអេទីឡែនគ្លីកូល)) PCL (ប៉ូលីកាប្រូឡាក់តូន) ក៏ដូចជាកូប៉ូលីមែរ និងអ៊ីដ្រូជែលផ្សេងៗ។ ជម្រើសនៃប៉ូលីមែរត្រូវបានជះឥទ្ធិពលដោយគោលដៅព្យាបាល៖ ការបញ្ចេញយឺត ការបញ្ចេញដែលងាយនឹង pH ការបញ្ចេញដុំសាច់ ការបញ្ចេញស្បែក ឬការចែកចាយភ្នាសរំអិល។

ក្នុងដំណាក់កាលអភិវឌ្ឍន៍ ការកំណត់លក្ខណៈជួយឆ្លើយសំណួរសំខាន់ៗ៖ តើប៉ូលីមែរមានស្ថេរភាពគ្រប់គ្រាន់ទេ? តើវាឆបគ្នាជាមួយថ្នាំទេ? តើវារលួយក្នុងអត្រាដែលចង់បានទេ? តើវាមានសុវត្ថិភាព និងមិនពុលទេ? តើភាគល្អិតលទ្ធផលមានទំហំសមស្របសម្រាប់ផ្លូវជាក់លាក់នៃការគ្រប់គ្រងដែរឬទេ?

ការកំណត់លក្ខណៈនៃរចនាសម្ព័ន្ធ និងសមាសធាតុគីមី

ជំហានដំបូងគឺត្រូវកំណត់អត្តសញ្ញាណ និងរចនាសម្ព័ន្ធគីមីនៃប៉ូលីមែរ។ បច្ចេកទេសទូទៅរួមមាន៖

១. FTIR (វិសាលគមអ៊ីនហ្វ្រារ៉េដបំលែងហ្វូរៀ)
FTIR ត្រូវបានប្រើដើម្បីកំណត់ក្រុមមុខងារ (ឧទាហរណ៍ -OH, -COOH, -NH2) និងផ្ទៀងផ្ទាត់ចំណងជាក់លាក់នៅក្នុងប៉ូលីមែរ។ FTIR ក៏មានប្រយោជន៍សម្រាប់ការរកឃើញអន្តរកម្មថ្នាំ-ប៉ូលីមែរ ដូចជាការបង្កើតចំណងអ៊ីដ្រូសែន ឬការផ្លាស់ប្តូរនៅក្នុងបរិស្ថានគីមី ដូចដែលបានឃើញពីការផ្លាស់ប្តូរនៅក្នុងក្រុមស្រូបយក។

2. NMR (អនុភាពម៉ាញេទិកនុយក្លេអ៊ែរ)
វិសាលគម NMR (ឧ. ¹H-NMR, ¹³C-NMR) ផ្តល់ព័ត៌មានស៊ីជម្រៅអំពីរចនាសម្ព័ន្ធខ្សែសង្វាក់ សមាសធាតុកូប៉ូលីមែរ និងសមាមាត្រម៉ូណូម័រ (ឧ. សមាមាត្រឡាក់ទីត:គ្លីកូលីតក្នុង PLGA)។ ទិន្នន័យទាំងនេះមានសារៈសំខាន់ណាស់ ពីព្រោះសមាមាត្រម៉ូណូម័រអាចមានឥទ្ធិពលលើការរិចរិល និងទម្រង់ជីវភាពអាចទទួលបាន។ ការដោះលែងថ្នាំ.

៣. ការវិភាគធាតុ និងក្រូម៉ាតូក្រាហ្វី
ចំពោះប៉ូលីមែរមួយចំនួន ការវិភាគធាតុ (CHNS) ឬការបំបែកសមាសធាតុដោយប្រើក្រូម៉ាតូក្រាហ្វីអាចត្រូវបានអនុវត្តដើម្បីធានាបាននូវភាពបរិសុទ្ធ និងកំណត់វត្តមាននៃម៉ូណូម័រ ឬសារធាតុរំលាយដែលនៅសេសសល់។

ទម្ងន់ម៉ូលេគុល និងការចែកចាយរបស់វា

ទម្ងន់ម៉ូលេគុល (Mw, Mn) និងសន្ទស្សន៍ពហុបំបែក (PDI) គឺជាប៉ារ៉ាម៉ែត្រសំខាន់ៗដែលជះឥទ្ធិពលដល់ viscosity កម្លាំងមេកានិច ការបង្កើតភាគល្អិត និងអត្រារិចរិល (degradation)។ ប៉ូលីមែរដែលមានទម្ងន់ម៉ូលេគុលខ្ពស់ជាង មានទំនោរខ្លាំងជាង និងរិចរិលយឺតជាង ប៉ុន្តែអាចពិបាកដំណើរការជាង។

– GPC/SEC (វិធីសាស្ត្រ​ក្រូម៉ាតូក្រាហ្វី​ជ្រាប​ចូល​ជែល / វិធីសាស្ត្រ​ក្រូម៉ាតូក្រាហ្វី​មិន​រាប់បញ្ចូល​ទំហំ) គឺជា​វិធីសាស្ត្រ​ស្តង់ដារ​សម្រាប់​វាស់​ស្ទង់​ការ​ចែកចាយ​ទម្ងន់​ម៉ូលេគុល និង PDI។
– សម្រាប់ការប្រើប្រាស់ណាណូ/មីក្រូភាគល្អិត ការផ្លាស់ប្តូរទម្ងន់ម៉ូលេគុលបន្ទាប់ពីដំណើរការផលិត (ឧទាហរណ៍ ដោយសារតែការប៉ះពាល់នឹងសារធាតុរំលាយ កំដៅ ឬកម្លាំងកាត់) ត្រូវត្រួតពិនិត្យដើម្បីធានាគុណភាពផលិតផល។

លក្ខណៈសម្បត្តិកម្ដៅ៖ ស្ថេរភាព និងឥរិយាបថដំណាក់កាល

លក្ខណៈសម្បត្តិកម្ដៅកំណត់ពីរបៀបដែលប៉ូលីមែរមានឥរិយាបទអំឡុងពេលដំណើរការ (ឧទាហរណ៍ ការច្របាច់ចេញ ការសម្ងួតដោយបាញ់ ការបោះពុម្ព 3D) និងអំឡុងពេលផ្ទុក។

១. DSC (ឌីផេរ៉ង់ស្យែលស្កេនកាឡូរីម៉ែត្រ)
DSC វាស់ស្ទង់ការផ្លាស់ប្តូរកម្ដៅ ដូចជាសីតុណ្ហភាពការផ្លាស់ប្តូរកញ្ចក់ (Tg) ចំណុចរលាយ (Tm) និងកម្រិតនៃគ្រីស្តាល់។ Tg គឺមានសារៈសំខាន់ពីព្រោះ ប៉ះពាល់ដល់ការចល័តនៃខ្សែសង្វាក់ប៉ូលីមែរប៉ូលីមែរដែលមាន Tg ជិតនឹងសីតុណ្ហភាពរាងកាយអាចបង្ហាញពីការផ្លាស់ប្តូរលក្ខណៈសម្បត្តិមេកានិច និងអត្រាសាយភាយថ្នាំ។ DSC ក៏ត្រូវបានគេប្រើជាញឹកញាប់ដើម្បីវាយតម្លៃថាតើថ្នាំស្ថិតក្នុងទម្រង់គ្រីស្តាល់ ឬអាម៉ូហ្វុសនៅក្នុងម៉ាទ្រីសប៉ូលីមែរ - កត្តាមួយដែលទាក់ទងយ៉ាងជិតស្និទ្ធទៅនឹងភាពរលាយ និងការបញ្ចេញថ្នាំ។

២. TGA (ការវិភាគកម្ដៅ)
TGA វាយតម្លៃស្ថេរភាពកម្ដៅ និងមាតិកាងាយនឹងបង្កជាឧស្ម័ន (ឧទាហរណ៍ ទឹក ឬសារធាតុរំលាយដែលនៅសេសសល់)។ ព័ត៌មាននេះគឺចាំបាច់ដើម្បីធានាសុវត្ថិភាព និងស្ថេរភាព ជាពិសេសសម្រាប់ប៉ូលីមែរដែលកែច្នៃដោយប្រើសារធាតុរំលាយសរីរាង្គ។

រូបរាង និងរចនាសម្ព័ន្ធផ្ទៃ

រូបរាងវិទ្យាប៉ះពាល់ដល់ការផ្ទុកថ្នាំ អត្រាបញ្ចេញ អន្តរកម្មជាមួយកោសិកា និងស្ថេរភាពនៃការបែកខ្ចាត់ខ្ចាយនៅក្នុងប្រព័ន្ធណាណូភាគល្អិត។

– SEM (មីក្រូទស្សន៍អេឡិចត្រុងស្កេន) ត្រូវបានប្រើដើម្បីមើលរូបរាង រន្ធ និងវាយនភាពផ្ទៃនៃភាគល្អិត ឬខ្សែភាពយន្តប៉ូលីមែរ។
– TEM (មីក្រូទស្សន៍អេឡិចត្រុងបញ្ជូន) មានប្រយោជន៍សម្រាប់ណាណូភាគល្អិត ជាពិសេសសម្រាប់ការមើលរចនាសម្ព័ន្ធស្នូល-សំបក ឬការចែកចាយដំណាក់កាល។
– AFM (មីក្រូទស្សន៍កម្លាំងអាតូម) ផ្តល់ព័ត៌មានអំពីសណ្ឋានដីលើផ្ទៃណាណូ និងភាពរដុបនៃផ្ទៃ ដែលមានឥទ្ធិពលលើភាពស្អិតជាប់នៃប្រូតេអ៊ីន និងការឆ្លើយតបជីវសាស្រ្ត។

ចំពោះប្រព័ន្ធអ៊ីដ្រូជែល ឬប្រព័ន្ធរនាំង ភាពរលុង និងការតភ្ជាប់រន្ធញើសក៏អាចត្រូវបានវិភាគផងដែរ ពីព្រោះវាមានឥទ្ធិពលលើការសាយភាយថ្នាំ និងការជ្រៀតចូលនៃសារធាតុរាវជីវសាស្រ្ត។

ទំហំភាគល្អិត ការចែកចាយ និងបន្ទុកផ្ទៃ

នៅក្នុងការចែកចាយថ្នាំដែលមានមូលដ្ឋានលើណាណូភាគល្អិត/មីក្រូភាគល្អិត ទំហំ និងបន្ទុកគឺជាប៉ារ៉ាម៉ែត្រកំណត់បំផុតសម្រាប់ការចែកចាយជីវសាស្រ្ត និងស្ថេរភាពកូឡាជែន។

– DLS (ការ​ខ្ចាត់ខ្ចាយ​ពន្លឺ​ថាមវន្ត) វាស់​អង្កត់ផ្ចិត​អ៊ីដ្រូឌីណាមិក និង PDI នៃ​ភាគល្អិត​ក្នុង​ស៊ុស្ប៉ង់ស្យុង។
– សក្តានុពលហ្សេតា វាយតម្លៃបន្ទុកលើផ្ទៃដែលជះឥទ្ធិពលដល់ស្ថេរភាព (ការពារការប្រមូលផ្តុំ) និងអន្តរកម្មជាមួយកោសិកា ឬភ្នាសរំអិល។
– ដើម្បីទទួលបានភាពត្រឹមត្រូវខ្ពស់ជាងមុន ជាពិសេសសម្រាប់ភាគល្អិតមិនមែនស្វ៊ែរ ឬល្បាយទំហំធំទូលាយ ការវិភាគតាមដានណាណូភាគល្អិត (NTA) ឬវិធីសាស្ត្រថតរូបភាពដែលមានមូលដ្ឋានលើមីក្រូទស្សន៍អាចត្រូវបានប្រើ។

ទំហំភាគល្អិតមានទំនាក់ទំនងទៅនឹងផ្លូវនៃការគ្រប់គ្រង៖ ភាគល្អិតណាណូ (nm) ត្រូវបានជ្រើសរើសជាញឹកញាប់សម្រាប់ការកំណត់គោលដៅកោសិកា ឬដុំសាច់ ខណៈពេលដែលភាគល្អិតមីក្រូ (µm) គឺជារឿងធម្មតាសម្រាប់ការចាក់បញ្ចូលក្នុងឃ្លាំង ឬការបញ្ចេញក្នុងមូលដ្ឋាន។

លក្ខណៈសម្បត្តិមេកានិច និង លក្ខណៈសម្បត្តិសរីរវិទ្យា

ប៉ូលីមែរសម្រាប់ខ្សែភាពយន្ត បំណះស្បែក អ៊ីដ្រូជែលដែលអាចចាក់បាន ឬរនាំងជាលិកាតម្រូវឱ្យមានការកំណត់លក្ខណៈមេកានិច៖

– ការធ្វើតេស្ត Tensile/Compression វាយតម្លៃកម្លាំង ម៉ូឌុលនៃការបត់បែន និងការលាតសន្ធឹង។
– DMA (ការវិភាគមេកានិចថាមវន្ត) វាស់វែងការផ្លាស់ប្តូរលក្ខណៈសម្បត្តិ viscoelastic ជាមួយនឹងសីតុណ្ហភាព និងប្រេកង់ ដែលមានប្រយោជន៍សម្រាប់ការព្យាករណ៍ពីដំណើរការនៅក្នុង vivo។
– លក្ខណៈ​រាវវិទ្យា (ភាពស្អិត ការស្តើង​នៃ​កម្លាំង​កាត់) គឺមានសារៈសំខាន់សម្រាប់ការរៀបចំដែលអាចចាក់បាន ប្រព័ន្ធបង្កើតជែលនៅនឹងកន្លែង និងដំណើរការផលិតដូចជាការបោះពុម្ព 3D។

លក្ខណៈសម្បត្តិមេកានិចមិនត្រឹមតែទាក់ទងនឹងផាសុកភាពនៃការប្រើប្រាស់ប៉ុណ្ណោះទេ ប៉ុន្តែវាក៏ ប៉ះពាល់ដល់ការសាយភាយថ្នាំ និង ស្ថេរភាពរចនាសម្ព័ន្ធអំឡុងពេលបញ្ចេញផងដែរ។

អន្តរកម្មថ្នាំ-ប៉ូលីមែរ និងសមត្ថភាពផ្ទុក

ភាពជោគជ័យនៃប្រព័ន្ធចែកចាយឱសថអាស្រ័យយ៉ាងខ្លាំងទៅលើថាតើឱសថអាចត្រូវបានផ្ទុក និងរក្សាទុកនៅក្នុងប៉ូលីមែរបានល្អប៉ុណ្ណា ក៏ដូចជារបៀបដែលអន្តរកម្មរវាងឱសថ និងប៉ូលីមែរប៉ះពាល់ដល់ការបញ្ចេញ។

– XRD (ការ​ឌីផ្រាក់ស្យុង​កាំរស្មីអ៊ិច) ត្រូវ​បាន​ប្រើ​ដើម្បី​វាយតម្លៃ​ភាព​គ្រីស្តាល់​នៃ​ថ្នាំ​នៅ​ក្នុង​ម៉ាទ្រីស​ប៉ូលីមែរ ពីព្រោះ​ថ្នាំ​អសណ្ឋាន​ជាធម្មតា​រលាយ​លឿន​ជាង ប៉ុន្តែ​មាន​ស្ថេរភាព​តិច​ជាង។
– FTIR/DSC ក៏ត្រូវបានគេប្រើជាញឹកញាប់ដើម្បីបញ្ជាក់ពីភាពឆបគ្នា និងរកឃើញការផ្លាស់ប្តូរដំណាក់កាលផងដែរ។
– ប៉ារ៉ាម៉ែត្រ​សំខាន់ៗ​រួមមាន ការផ្ទុក​ថ្នាំ (កម្រិត​ថ្នាំ​ក្នុង​ប្រព័ន្ធ) និង​ប្រសិទ្ធភាព​នៃ​ការរុំព័ទ្ធ (ប្រសិទ្ធភាព​នៃ​ការ​ចាប់) ដែល​ជាទូទៅ​ត្រូវ​បាន​វាស់​ដោយ UV-Vis ឬ HPLC។

ទម្រង់នៃការរិចរិល ការហើម និងការបញ្ចេញ

ចំពោះប៉ូលីមែរ និងអ៊ីដ្រូជែលដែលអាចរលួយបានដោយជីវសាស្រ្ត ការកំណត់លក្ខណៈនៃឥរិយាបថនៅក្នុងមេឌៀជីវសាស្រ្តគឺមានសារៈសំខាន់។

– ការធ្វើតេស្តរិចរិលក្នុងវីត្រូវាស់ស្ទង់ការសម្រកទម្ងន់ ការប្រែប្រួលនៃ pH មេឌៀ ការប្រែប្រួលនៃទម្ងន់ម៉ូលេគុល (GPC) និងការប្រែប្រួលមេកានិចតាមពេលវេលា។ ឧទាហរណ៍ PLGA រិចរិលតាមរយៈការបំបែកអេស្ទ័រ និងបង្កើតផលិតផលអាស៊ីតដែលអាច ប៉ះពាល់ដល់ស្ថេរភាពថ្នាំ.
– ការធ្វើតេស្តសមាមាត្រហើមទូទៅសម្រាប់អ៊ីដ្រូជែល។ ការហើមគ្រប់គ្រងការសាយភាយថ្នាំ និងការឆ្លើយតបទៅនឹងការរំញោចដូចជា pH ឬសីតុណ្ហភាព។
– ការធ្វើតេស្តបញ្ចេញថ្នាំក្នុងវីត្រូត្រូវបានអនុវត្តនៅក្នុងឧបករណ៍ផ្សព្វផ្សាយដែលធ្វើត្រាប់តាមបរិស្ថានសរីរវិទ្យា (ឧទាហរណ៍ pH 1,2 សារធាតុរាវសម្រាប់ក្រពះ pH 6,8 សម្រាប់ពោះវៀន ឬ pH 7,4 សម្រាប់ប្លាស្មា)។ ទិន្នន័យបញ្ចេញត្រូវបានធ្វើគំរូដោយប្រើចលនវិទ្យា (Higuchi, Korsmeyer–Peppas) ដើម្បីយល់ពីយន្តការ៖ ការសាយភាយ សំណឹក ឬការរួមបញ្ចូលគ្នា។

ភាពឆបគ្នាជីវសាស្រ្ត និងសុវត្ថិភាព

ការកំណត់លក្ខណៈនៃប៉ូលីមែរសម្រាប់ការចែកចាយថ្នាំគឺមិនពេញលេញទេបើគ្មានការវាយតម្លៃជីវសាស្រ្ត។ ការធ្វើតេស្តទូទៅរួមមាន៖

– ការវិភាគជាតិពុលកោសិកា (ឧ. MTT, Alamar Blue) លើខ្សែកោសិកា ដើម្បីវាយតម្លៃពីលទ្ធភាពរស់រានរបស់កោសិកា បន្ទាប់ពីការប៉ះពាល់នឹងប៉ូលីមែរ ឬសារធាតុចម្រាញ់របស់វា។
– ភាពឆបគ្នានៃឈាមសម្រាប់ប្រព័ន្ធដែលមានទំនាក់ទំនងជាមួយឈាម រួមទាំងការធ្វើតេស្តបំបែកឈាម និងការធ្វើតេស្តសកម្មភាពប្លាកែត។
– ការធ្វើតេស្តរលាក និងភាពស៊ាំ ជាពិសេសសម្រាប់ផ្លូវរំអិល ឬផ្លូវចាក់ថ្នាំ។
– សម្រាប់ការអភិវឌ្ឍបន្ថែម ការសិក្សានៅក្នុងខ្លួនទាក់ទងនឹងជីវសាស្រ្ត ការពុលសរីរាង្គ និងការឆ្លើយតបនៃការរលាក គឺត្រូវបានទាមទារ។

Penutup

ការកំណត់លក្ខណៈប៉ូលីមែរគឺជាជំហានសំខាន់មួយក្នុង ការអភិវឌ្ឍប្រព័ន្ធចែកចាយថ្នាំ ពីព្រោះវាកំណត់គុណភាព សុវត្ថិភាព និងប្រសិទ្ធភាពរបស់ផលិតផល។ ចាប់ផ្តើមពីការកំណត់អត្តសញ្ញាណរចនាសម្ព័ន្ធគីមី (FTIR, NMR) ការកំណត់ទម្ងន់ម៉ូលេគុល (GPC) ការវាយតម្លៃលក្ខណៈសម្បត្តិកម្ដៅ (DSC, TGA) ការសង្កេតរូបវិទ្យា (SEM/TEM/AFM) ការវាស់ទំហំភាគល្អិត និងការវាស់បន្ទុក (DLS, សក្តានុពលហ្សេតា) រហូតដល់ការធ្វើតេស្តរិចរិល ការហើម និងការបញ្ចេញថ្នាំ — ទាំងអស់បំពេញបន្ថែមគ្នាទៅវិញទៅមក ដើម្បីគូសផែនទីដំណើរការរបស់ប៉ូលីមែរឱ្យបានទូលំទូលាយ។ ជាមួយនឹងការកំណត់លក្ខណៈត្រឹមត្រូវ អ្នកស្រាវជ្រាវអាចរចនាឧបករណ៍ផ្ទុកថ្នាំដែលមានស្ថេរភាព គោលដៅ និងសុវត្ថិភាពជាងមុន ដែលនាំឱ្យមានការព្យាបាលកាន់តែមានប្រសិទ្ធភាព និង កាត់បន្ថយ ផលប៉ះពាល់ ។

ប្រសិនបើអ្នកចង់បាន ខ្ញុំអាចកែសម្រួលអត្ថបទនេះដើម្បីផ្តោតការយកចិត្តទុកដាក់បន្ថែមទៀតលើប្រព័ន្ធមួយក្នុងចំណោមប្រព័ន្ធទាំងនោះ (ឧទាហរណ៍ ភាគល្អិតណាណូ PLGA អ៊ីដ្រូជែល chitosan ឬបំណះ transdermal) ក៏ដូចជាបន្ថែមសម្រង់ទិនានុប្បវត្តិ និងគន្ថនិទ្ទេស។