Гистондар және хроматин құрылымы
Эукариоттық жасушаның ядросында ДНҚ бос «жіп» түрінде болмайды. Егер адам ДНҚ-сының барлығы жайылған болса, ядроның диаметрі бірнеше микрометр болса да, оның ұзындығы шамамен екі метр болар еді. Маңызды биологиялық процестер үшін қолжетімді болып қала отырып, генетикалық материалдың осы үлкен мөлшерін сыйдыру үшін жасушаларда ұқыпты және динамикалық қаптама жүйесі бар. Бұл жүйе хроматин деп аталады, ал оның негізгі компоненттері - гистондар - ДНҚ оралған катушкалар сияқты әрекет ететін кішкентай, оң зарядталған ақуыздар. Гистондар мен хроматин құрылымын түсіну бізге гендердің қалай қосылатынын немесе өшірілетінін, жасушалардың қалай бөлінетінін және ДНҚ қаптамасындағы шағын өзгерістердің неліктен аурумен байланысты болуы мүмкін екенін түсіндіруге көмектеседі.
Хроматин дегеніміз не?
Хроматин - ДНҚ, ақуыздар (негізінен гистондар) және бірқатар гистон емес ақуыздар мен онымен байланысты РНҚ-дан тұратын кешен. Хроматиннің негізгі қызметі тек ДНҚ-ны орау ғана емес, сонымен қатар генетикалық ақпаратқа қол жеткізуді реттеу. Хроматин тығыз немесе бос орауыш болуы мүмкін, және бұл күй белгілі бір гендердің оңай оқылатынына (транскрипцияланатынына) немесе үнсіз қалатынына әсер етеді.
Жалпы, хроматиннің жиі талқыланатын екі түрі бар:
1. Эухроматин: салыстырмалы түрде бос құрылымды, гендерге бай және транскрипциялық белсенділігі жоғары.
2. Гетерохроматин: тығызырақ құрылым, көбінесе қайталанатын тізбектерді қамтиды және жалпы транскрипциялық белсенділігі аз. Гетерохроматин геномның тұрақтылығын сақтауда да маңызды рөл атқарады, мысалы, центромера және теломер аймақтарында.
Эухроматин мен гетерохроматиннің қатаң санаттар емес екенін атап өту маңызды; хроматин жасушалық қажеттіліктерге, жасуша циклінің кезеңіне және қоршаған орта сигналдарына байланысты өзгеруі мүмкін.
Гистондар: ДНҚ-ны орайтын негізгі ақуыздар
Гистондар – лизин және аргинин сияқты оң зарядталған аминқышқылдарына бай ақуыздар. Бұл оң заряд маңызды, себебі ДНҚ оның негізін құрайтын фосфат топтарына байланысты теріс зарядталған. Гистондар мен ДНҚ арасындағы электростатикалық өзара әрекеттесулер тұрақты қаптама құрылымын қалыптастыруға көмектеседі.
Негізгі гистондар екі топқа бөлінеді:
– Негізгі гистондар: H2A, H2B, H3 және H4. Бұл төртеуі ДНҚ оралған «өзекті» құрайды.
– Байланыстырушы гистондар: негізінен H1 (және оның нұсқалары). Бұл гистондар нуклеосомалар арасындағы ДНҚ байланыстарын тұрақтандыруға және қаптаманың жоғары деңгейіне ықпал етеді.
«Канондық» гистондардан басқа, белгілі бір жерлерде кәдімгі гистондарды алмастыра алатын гистон нұсқалары да бар (мысалы, H2A.Z, H3.3, CENP-A). Бұл нұсқалар хроматинге геннің белсенділігін, ДНҚ зақымдану реакциясын немесе центромераның сәйкестігін қолдау сияқты ерекше қасиеттер береді.
Нуклеосома: хроматин құрылымының негізгі бірлігі
Хроматиннің ең негізгі құрылымдық бірлігі - нуклеосома. Нуклеосома мыналардан тұрады:
– Гистон окта-мер: 2 × (H2A, H2B, H3, H4)
– ДНҚ шамамен 147 негіз жұбынан (bp) тұратын окта-мерге оралған
– Әртүрлі ұзындықтағы (көбінесе шамамен 20-80 б.п.) «байланыстырғыш» ДНҚ, ол бір нуклеосоманы екіншісімен байланыстырады
Аналогияны қолдану үшін ДНҚ жіпке ұқсайды, ал нуклеосомалар моншақтарға ұқсайды. Бұл құрылым көбінесе «жіптегі моншақтар» деп аталады және бастапқы орау деңгейін білдіреді.
Нуклеосомалардың рөлі жай ғана механикалық емес. Гистондарға оралған ДНҚ-ға қол жеткізу азаятындықтан, нуклеосомалардың болуы мен орналасуы транскрипция факторлары мен басқа ферменттердің ДНҚ-мен байланыса алатынын анықтай алады. Басқаша айтқанда, нуклеосомалар гендерге қол жеткізуді аша немесе жаба алатын «қақпалар» болып табылады.
Хроматиннің қаптама деңгейлері
Нуклеосома деңгейінен кейін хроматинді одан әрі тығыздауға болады. Классикалық түрде, оқулықтарда көп деңгейлі орау сипатталады:
1. ДНҚ қос спиралы (2 нм)
2. Нуклеосома талшықтары (шамамен 10–11 нм)
3. 30 нм талшық (соленоид немесе зигзаг моделі; оның тірі жасуша жағдайында болуы әлі де талқылануда, бірақ кеңейтілген тығыздау тұжырымдамасы өзекті болып қала береді)
4. Ілмек домені: хроматин талшықтары ядродағы ақуыз қаңқасына бекітілген ілмектер түзеді.
5. Метафаза хромосомалары: жасуша бөлінуі кезіндегі ең тығыз түрі.
Ядро ішінде хроматиннің үш өлшемді орналасуы жоғары деңгейде ұйымдастырылған. Белсенді гендер транскрипцияға қолайлы ортада орналасады, ал үнсіз аймақтар белгілі бір аймақтарда «кластерленуі» мүмкін. Бұл ұйымдасу ген экспрессиясын тиімді үйлестіруге көмектеседі.
Гистон модификациялары және «гистон коды»
Гистонның ең жиі өзгертілетін бөлігі - гистон құйрығы, ол нуклеосомадан шығып тұратын N-терминалды сегмент. Бұл құйрық әртүрлі трансляциядан кейінгі модификацияларға ұшырауы мүмкін, мысалы:
– Ацетилдену: әдетте лизинде; гистондардың оң зарядын азайтуға бейім, сондықтан ДНҚ-мен байланыс әлсірейді және хроматин ашық болады, бұл көбінесе геннің белсенділігімен байланысты.
– Метилдену: лизин немесе аргининде; әсері орналасқан жеріне байланысты. Мысалы, H3K4 метилденуі көбінесе белсенді гендермен байланысты, ал H3K9 немесе H3K27 көбінесе дыбысты өшірумен байланысты.
– Фосфорлану: көбінесе ДНҚ зақымдану реакциясымен және митозды реттеумен байланысты.
– Убиквитиндеу және хроматиннің тұрақтылығы мен өзара әрекеттесуіне әсер ететін басқа да модификациялар.
Модификациялық үлгілердің бұл жиынтығы көбінесе «гистон коды» деп аталады, бұл идея модификациялардың белгілі бір комбинацияларын басқа ақуыздар белгілі бір биологиялық әсерлерді тудыру үшін «оқи» алады дегенді білдіреді - мысалы, транскрипциялық активатор кешендерін, репрессорлық кешендерді немесе ДНҚ-ны қалпына келтіру ақуыздарын тарту.
Гистон модификациялары ақуыздардың үш тобымен реттеледі:
– Жазушылар: модификациялар қосатын ферменттер (мысалы, ацетилдену үшін HAT, метилдену үшін HMT)
– Өшіргіштер: модификацияларды жоятын ферменттер (мысалы, деацетилдену үшін HDAC, деметилаза)
– Оқырмандар: модификацияларды танитын ақуыздар (мысалы, бромодомендер ацетилденуді таниды)
Хроматиннің қайта құрылуы: нуклеосомаларды гендерді реттеуге ауыстыру
Химиялық модификациялардан басқа, жасушаларда нуклеосомалардың орнын немесе құрамын өзгерту үшін АТФ энергиясын пайдаланатын хроматинді қайта құру кешендер де болады. Бұл кешендер:
– Нуклеосомалардың белгілі бір ДНҚ учаскелері ашық/жабық болатындай етіп жылжуы (сырғанауы)
– Гистондарды алып тастау немесе нұсқаларымен ауыстыру
- Нуклеосомалар арасындағы қашықтықты реттейді
Гендерді тез белсендіру қажет болғанда, ДНҚ-ны репликациялау қажет болғанда немесе ДНҚ зақымдануы орын алып, қалпына келтіру ферменттеріне қол жеткізуді қажет еткенде, қайта құру өте маңызды.
Гистондар, ДНҚ репликациясы және зақымдануды қалпына келтіру
Жасушалар ДНҚ-ны репликациялаған кезде, хроматин репликация айырының алдында уақытша бөлшектеліп, артында қайта жиналуы керек. Ескі және жаңа гистондар гистонның «шаперон» ақуыздарының көмегімен еншілес ДНҚ-ға таралады. Бұл процесс тек қайта ораумен ғана шектелмейді, сонымен қатар жасушаның тұрақты сәйкестігін сақтау үшін гендік реттеудің «жадын» сақтауды (мысалы, гистонның модификациялық үлгілерін) қамтиды.
ДНҚ зақымдануын қалпына келтіруде хроматин де динамикалық болып табылады. Қос тізбекті үзілістер сияқты зақымдану қалпына келтіру механизмін тарту үшін белгілі бір гистондарды (мысалы, көптеген эукариоттарда H2A.X фосфорлануы) өзгертетін сигналдарды іске қосады. Хроматин өзгерістерінсіз ДНҚ-ның көптеген аймақтарына қалпына келтіру ферменттерінің жетуі қиын.
Хроматин және эпигенетика
Гистондарды талқылау көбінесе эпигенетикамен, яғни ДНҚ тізбегін өзгертпей ген экспрессиясының үлгілерінің тұқым қуалайтын өзгеруімен қабаттасады. Гистон модификациялары, гистон нұсқалары және нуклеосома позициялары эпигенетикалық маркерлер ретінде әрекет ете алады. ДНҚ метилденуі және кодталмайтын РНҚ-мен бірге бұл жүйе бірдей ДНҚ-сы бар жасушаларға (мысалы, бұлшықет жасушалары мен жүйке жасушаларына) әртүрлі гендік бағдарламаларға ие болуға мүмкіндік береді.
Эпигенетикалық реттеудің бұзылуы қатерлі ісік, даму бұзылыстары және нейродегенеративті аурулар сияқты әртүрлі жағдайларға ықпал етуі мүмкін. Қайтымдылығына байланысты эпигенетикалық компоненттер белгілі бір клиникалық жағдайларда HDAC ингибиторлары немесе арнайы метилдену ферменттері сияқты терапиялық нысаналар болып табылады.
Жабу
Гистондар мен хроматин құрылымы қазіргі заманғы молекулалық биологияның маңызды негізі болып табылады. Гистондар ДНҚ үшін жай ғана «орама» емес, керісінше ДНҚ-ның функционалды болып қала отырып, тығыздалуына мүмкіндік беретін реттеуші компоненттер болып табылады. Нуклеосоманың түзілуі, тығыздалудың жақсаруы, гистон құйрығының модификациялары, гистон нұсқалары және АТФ-мен басқарылатын қайта құру арқылы жасушалар гендердің қашан және қай жерде қосылатынын, ДНҚ-ның қалай репликацияланатынын және зақымның қалай қалпына келтірілетінін реттей алады. Хроматин динамикасын түсіну арқылы біз геномды статикалық мәтін ретінде емес, жасушаның тіршілігін үйлесімді ұстау үшін үнемі қайта құрылып отыратын — ашылатын, жабылатын және өңделетін — қолжазба ретінде қарастыра аламыз.
