Իմունաթերապիայի տեսակները քաղցկեղի բուժման համար
Իմունաթերապիան քաղցկեղի բուժման մոտեցում է, որն օգտագործում է իմունային համակարգը՝ քաղցկեղի բջիջները ճանաչելու և դրանց դեմ պայքարելու համար: Ի տարբերություն քիմիաթերապիայի, որը հարձակվում է արագ բաժանվող բջիջների վրա, կամ ճառագայթային թերապիայի, որը ճառագայթմամբ վնասում է ուռուցքային բջիջների ԴՆԹ-ն, իմունաթերապիան գործում է իմունային պատասխանի վրա «խթանելով», «ուղղորդելով» կամ «ազատելով արգելակները»՝ օրգանիզմն ավելի արդյունավետ դարձնելով քաղցկեղի ոչնչացման գործում: Վերջին տարիներին իմունաթերապիան նշանակալի առաջընթաց է դարձել ուռուցքաբանության մեջ, քանի որ այն կարող է ապահովել երկարատև պատասխաններ որոշ հիվանդների մոտ, նույնիսկ նախկինում դժվար բուժվող քաղցկեղների դեպքում:
Սակայն, իմունաթերապիան հարմար չէ քաղցկեղի բոլոր տեսակների կամ բոլոր հիվանդների համար: Կողմնակի ազդեցությունները կարող են տարբերվել ավանդական թերապիաներից, հաճախ կապված լինելով իմունային համակարգի գերակտիվացման հետ: Հետևաբար, իմունաթերապիայի ընտրությունը սովորաբար հիմնված է քաղցկեղի տեսակի, հիվանդության փուլի, հիվանդի վիճակի և որոշակի բիոմարկերների վրա: Ստորև ներկայացված են քաղցկեղի բուժման մեջ օգտագործվող իմունաթերապիայի ամենատարածված տեսակները:
1. Իմունային ստուգման կետի արգելակիչներ (իմունային ստուգման կետի արգելակիչներ)
Իմունաթերապիայի ամենահայտնի ձևերից մեկը իմունային անցակետերի արգելակիչներն են: Իմունային համակարգն ունի «անցակետեր»՝ բնական մեխանիզմներ, որոնք կանխում են մարմնի սեփական հյուսվածքները վնասող չափազանց իմունային պատասխանները: Քաղցկեղի բջիջները հաճախ օգտագործում են այս անցակետերը՝ T բջիջների (մարդասպան իմունային բջիջներ) հարձակումից «թաքնվելու» համար:
Հսկիչ կետի ինհիբիտորները գործում են՝ արգելափակելով որոշակի ստուգիչ կետի սպիտակուցներ, թույլ տալով T բջիջներին վերաակտիվանալ և հարձակվել քաղցկեղի բջիջների վրա: Երկու ամենատարածված թիրախներն են՝
– PD-1/PD-L1 (Ծրագրավորված մահ-1 / Լիգանդ-1): Քաղցկեղի բջիջները կարող են արտահայտել PD-L1՝ «անջատելով» T բջիջները: PD-1-ը կամ PD-L1-ը արգելակող դեղամիջոցները կարող են օգնել վերաբացել T բջիջների ակտիվությունը:
– CTLA-4 (ցիտոտոքսիկ T-լիմֆոցիտների հետ կապված սպիտակուց 4): CTLA-4-ը T բջիջների ակտիվացման արգելակ է, հատկապես իմունային պատասխանի վաղ փուլերում:
Հսկիչ կետի ինհիբիտորները օգտագործվում են տարբեր քաղցկեղների բուժման համար, այդ թվում՝ մելանոմայի, թոքերի քաղցկեղի, երիկամների քաղցկեղի, միզապարկի քաղցկեղի և գլխի ու պարանոցի որոշ քաղցկեղների: Այս թերապիայի առավելությունը երկարատև արձագանքի ներուժն է, սակայն ռիսկերը ներառում են աուտոիմուն կողմնակի ազդեցություններ, ինչպիսիք են կոլիտը, թոքաբորբը, վահանաձև գեղձի խանգարումները և նույնիսկ աուտոիմուն հեպատիտը:
2. CAR T-բջջային թերապիա (CAR T-բջջային թերապիա)
CAR T-բջջային թերապիան խիստ անհատականացված իմունաթերապիա է: Այս թերապիայի ժամանակ հիվանդի T բջիջները վերցվում են արյունից, ապա լաբորատորիայում փոփոխվում են՝ ստանալու համար հատուկ ընկալիչ, որը կոչվում է քիմերային հակածնային ընկալիչ (CAR): Այս ընկալիչը նախատեսված է քաղցկեղի բջիջների մակերեսին հատուկ հակածիններ ճանաչելու համար: Փոփոխվելուց և բազմանալուց հետո T բջիջները վերադարձվում են հիվանդի մարմին՝ քաղցկեղի բջիջները ավելի նպատակային որոնելու և ոչնչացնելու համար:
CAR T-բջջային թերապիան մեծ հաջողություն է ունեցել, հատկապես արյան որոշակի քաղցկեղների դեպքում, ինչպիսիք են՝
– որոշ դեպքերում՝ սուր լիմֆոբլաստային լեյկոզ (ՍԼԼ),
- որոշակի ոչ Հոջկինյան լիմֆոմաներ,
– որոշակի ցուցումների դեպքում բազմակի միելոմա։
Սակայն այս թերապիան կարող է նաև առաջացնել լուրջ կողմնակի ազդեցություններ, ինչպիսիք են ցիտոկինների արտազատման համախտանիշը (ՑԱՀ), որը առաջացնում է բարձր ջերմություն և ցածր արյան ճնշում, ինչպես նաև որոշակի նյարդաբանական խանգարումներ: Ավելին, բարդ գործընթացի պատճառով մարտահրավերներ են հանդիսանում արժեքը և սարքավորումների մատչելիությունը:
3. Մոնոկլոնալ հակամարմիններ
Մոնոկլոնալ հակամարմինները սինթետիկ սպիտակուցներ են, որոնք նախատեսված են քաղցկեղի բջիջների վրա որոշակի թիրախներին կպնելու համար: «Նշելով» քաղցկեղի բջիջները՝ հակամարմինները օգնում են իմունային համակարգին ճանաչել ուռուցքները կամ խափանել քաղցկեղի աճի ազդանշանները:
Մոնոկլոնալ հակամարմինները քաղցկեղի դեպքում գործում են մի քանի եղանակով.
1. Ռեցեպտոր-ուղղորդող հակամարմիններ. կանխում են քաղցկեղի բջիջների աճի ազդանշանները։
2. Հակամարմիններ, որոնք առաջացնում են իմունային համակարգի քայքայումը. գրավում են իմունային բջիջները՝ նշված բջիջների վրա հարձակվելու համար։
3. Հակամարմին-դեղամիջոց կոնյուգատ (ՀԴԿ). հակամարմինները քիմիաթերապիայի դեղերի «բեռնվածությունը» տեղափոխում են քաղցկեղի բջիջներ, որպեսզի դրանք ավելի թիրախային լինեն։
4. Ռադիոիմունաթերապիա. հակամարմինները ռադիոակտիվ նյութերը տեղափոխում են ուռուցք:
Մոնոկլոնալ հակամարմինները լայնորեն օգտագործվում են քաղցկեղի տարբեր տեսակների, այդ թվում՝ կրծքագեղձի քաղցկեղի, լիմֆոմայի, հաստ աղիքի քաղցկեղի և այլոց բուժման համար: Կողմնակի ազդեցությունները տարբեր են՝ սկսած ներարկային ռեակցիաներից և մաշկային ցանից մինչև օրգանների վնասում՝ կախված թիրախից:
4. Քաղցկեղի դեմ պատվաստանյութեր
Քաղցկեղի դեմ պատվաստանյութերի նպատակն է խթանել իմունային համակարգը՝ ճանաչելու քաղցկեղի հակածինները: Վարակիչ հիվանդությունները կանխելու համար նախատեսված պատվաստանյութերից տարբերվող քաղցկեղի դեմ պատվաստանյութերը բաժանվում են երկու լայն կատեգորիայի՝
– Կանխարգելիչ պատվաստանյութեր. կանխում են որոշակի վիրուսներից առաջացած քաղցկեղը: Առավել հայտնի օրինակներն են HPV պատվաստանյութը, որը նվազեցնում է արգանդի վզիկի քաղցկեղի և գլխի ու պարանոցի որոշ քաղցկեղների առաջացման ռիսկը, և B հեպատիտի պատվաստանյութը, որը նվազեցնում է լյարդի քաղցկեղի առաջացման ռիսկը:
– Թերապևտիկ պատվաստանյութեր. տրվում են արդեն քաղցկեղով հիվանդներին՝ իմունային համակարգին ուռուցքի դեմ հարձակվելուն օգնելու համար։
Թերապևտիկ պատվաստանյութերը սովորաբար թիրախավորում են հիվանդի ուռուցքին բնորոշ հակածինները կամ որոշակի տեսակի քաղցկեղի համար տարածված հակածինները: Արձագանքները կարող են տարբեր լինել, և հետազոտությունները շարունակում են բարելավել արդյունավետությունը, ներառյալ՝ ստուգիչ կետերի արգելակիչների համակցությունների օգտագործումը:
5. Ցիտոկինային թերապիա
Ցիտոկինները ազդանշանային մոլեկուլներ են, որոնք իմունային բջիջներն օգտագործում են իմունային պատասխանները հաղորդակցելու և կարգավորելու համար: Քաղցկեղի թերապիայի ժամանակ որոշակի ցիտոկիններ կարող են կիրառվել իմունային համակարգի ակտիվությունը բարձրացնելու համար:
Լայնորեն օգտագործվող ցիտոկինների օրինակներն են՝
– Ինտերլեյկին-2 (IL-2). կարող է խթանել T բջիջների և NK (բնական մարդասպան) բջիջների բազմացումը։ Այն օգտագործվել է երիկամների որոշակի քաղցկեղների և մելանոմաների դեպքում։
– Ինտերֆերոն ալֆա. կարող է ուժեղացնել իմունային պատասխանը և ունի հակապրոլիֆերատիվ ազդեցություն որոշ քաղցկեղների վրա։
Ցիտոկինային թերապիան կարող է արդյունավետ լինել որոշ հիվանդների մոտ, բայց հաճախ ունի համակարգային կողմնակի ազդեցություններ, ինչպիսիք են ջերմությունը, ուժեղ հոգնածությունը, ցածր արյան ճնշումը և օրգանների ֆունկցիայի խանգարումը, ուստի դրա կիրառումն այժմ ավելի ընտրողական է և հաճախ փոխարինվում է ավելի սպեցիֆիկ իմունային թերապիաներով։
6. Ուռուցքային վիրուսային թերապիա
Ուռուցքային վիրուսային թերապիան օգտագործում է մոդիֆիկացված վիրուսներ՝ քաղցկեղի բջիջները վարակելու և ոչնչացնելու համար, միաժամանակ «արթնացնելով» իմունային համակարգը՝ ուռուցքը ճանաչելու համար: Երբ վիրուսը լիզացնում է (քայքայում) քաղցկեղի բջիջները, արտազատվում են ուռուցքային հակածիններ՝ առաջացնելով ավելի լայն իմունային պատասխան:
Այս թերապիան գրավիչ է, քանի որ այն գործում է երկու մեխանիզմով՝ ուռուցքային բջիջների անմիջական ոչնչացում և քաղցկեղի դեմ իմունային համակարգի ակտիվացում: Այն սովորաբար կիրառվում է ուռուցքի մեջ անմիջական ներարկման միջոցով: Հետազոտություններ են ընթանում դրա կիրառումը տարբեր քաղցկեղի տեսակների դեպքում ընդլայնելու և այն ավելի հզոր արձագանքի համար անցակետերի ինհիբիտորների հետ համատեղելու ուղղությամբ:
7. TIL թերապիա և այլ ադոպտիվ բջջային իմունաթերապիա
Բացի CAR T-ից, կան այլ մոտեցումներ, որոնք կոչվում են ադոպտիվ բջջային թերապիա, ինչպիսին է ուռուցք ներթափանցող լիմֆոցիտների (TIL) թերապիան: TIL թերապիայի դեպքում բժիշկները վերցնում են ուռուցքային հյուսվածքում արդեն առկա իմունային բջիջներ (լիմֆոցիտներ, որոնք «ներթափանցում» են ուռուցքը), բազմացնում են դրանք լաբորատորիայում, ապա վերադարձնում հիվանդին: Քանի որ այս բջիջները «վարժեցված» են ճանաչելու ուռուցքային միջավայրը, այս թերապիան կարող է արդյունավետ լինել որոշ դեպքերում, հատկապես հետազոտությունների և որոշակի քաղցկեղային կենտրոնների համատեքստում:
Կան նաև T բջիջների ինժեներական մշակման մոտեցումներ այլ ընկալիչներով (օրինակ՝ TCR-ով մշակված T բջիջներ), որոնք թիրախավորում են ուռուցքային հակածինները CAR-ներից տարբերվող ճանաչման մեխանիզմով։
Համակցված իմունաթերապիա և ապագայի մարտահրավերներ
Կլինիկական պրակտիկայում իմունաթերապիան հաճախ համակցվում է քիմիաթերապիայի, ճառագայթային թերապիայի, թիրախային թերապիայի կամ իմունաթերապիաների համակցության հետ։ Նպատակն է մեծացնել արձագանքի հավանականությունը, հաղթահարել դիմադրողականությունը և ընդլայնել այն հիվանդների թիվը, ովքեր կարող են օգուտ քաղել։
Այնուամենայնիվ, մնում են կարևոր մարտահրավերներ, ինչպիսիք են՝
– ոչ բոլոր հիվանդներն են արձագանքում,
– արձագանքի կանխատեսումը պահանջում է ճշգրիտ բիոմարկերներ (օրինակ՝ PD-L1 էքսպրեսիա, ուռուցքի մուտացիոն բեռ, որոշակի քաղցկեղների դեպքում MSI-ի բարձր մակարդակ),
– աուտոիմունային կողմնակի ազդեցությունները պետք է ուշադիր մոնիթորինգի ենթարկվեն,
– բուժման մատչելիությունը և արժեքը շարունակում են խնդիր մնալ շատ վայրերում։
Penutup
Իմունաթերապիան փոխակերպել է քաղցկեղի բուժման լանդշաֆտը՝ առաջարկելով իմունային համակարգի հզորությունն օգտագործելու նոր եղանակ: Այս տարբերակները տատանվում են անցակետերի ինհիբիտորներից, CAR T-բջջային թերապիայից, մոնոկլոնալ հակամարմիններից, քաղցկեղի պատվաստանյութերից, ցիտոկինային թերապիայից, օնկոլիտիկ վիրուսներից և ադոպտիվ բջջային թերապիաներից, ինչպիսիք են TIL-ները: Յուրաքանչյուր մոտեցում ունի իր առանձնահատուկ առավելություններ, սահմանափակումներ և ցուցումներ: Հետևաբար, իմունաթերապիայի վերաբերյալ որոշումները պետք է կայացվեն ուռուցքաբանի հետ խորհրդակցելով՝ հաշվի առնելով քաղցկեղի տեսակը, հիվանդի վիճակը և համապատասխան բիոմարկերները: Հետազոտությունների շարունակականության շնորհիվ իմունաթերապիան, ենթադրվում է, որ կդառնա ավելի արդյունավետ, անվտանգ և ավելի լայնորեն հասանելի քաղցկեղով հիվանդների համար:
