ԴՆԹ փաթեթավորումը բջջային կորիզում
Յուրաքանչյուր էուկարիոտ բջջի մեջ, ինչպիսիք են մարդկանց, կենդանիների, բույսերի և սնկերի բջջում, պահվում են կյանքի հրահանգները ԴՆԹ-ի (դեզօքսիռիբոնուկլեինաթթու) տեսքով: Եթե մեկ մարդկային բջջի ԴՆԹ-ն բացվեր, այն կլիներ մոտ երկու մետր երկարությամբ: Խնդիրն այն է, թե ինչպե՞ս կարող է այդքան երկար շղթան տեղավորվել բջջի միջուկի մեջ, որը ընդամենը մի քանի միկրոմետր տրամագծով է, առանց խճճվելու, մնալով պաշտպանված և միևնույն ժամանակ հասանելի, երբ բջիջը պետք է պատճենի կամ արտահայտի գեները: Պատասխանը թաքնված է քրոմատին անունով հայտնի բարձր կազմակերպված և դինամիկ ԴՆԹ փաթեթավորման համակարգում: ԴՆԹ փաթեթավորումը պարզապես ԴՆԹ-ի «ծալումը» չէ. դա կենսաբանական գործընթաց է, որը որոշում է, թե երբ են գեները ակտիվ կամ լուռ, և մեծ դեր է խաղում գենոմի կայունության մեջ:
ԴՆԹ-ն և միջուկում «տարածության» խնդիրը
ԴՆԹ-ն երկար պոլիմեր է, որը կազմված է նուկլեոտիդներից՝ չորս հիմնական հիմքերով՝ A, T, C և G: Մարդկանց մոտ մեկ բջջի միջուկում ԴՆԹ-ի ընդհանուր քանակը հասնում է մոտավորապես 3 միլիարդ հիմքերի զույգի: Այս անսովոր երկարության շնորհիվ ԴՆԹ-ն չի կարող ազատորեն լողալ միջուկում: Բացի տարածքի խնդիրներից, ԴՆԹ-ն պետք է նաև պաշտպանված լինի ֆիզիկական և քիմիական վնասներից և պետք է կազմակերպվի այնպես, որ որոշակի հատվածներ անհրաժեշտության դեպքում կարողանան կարդացվել (տառադարձվել) որպես ՌՆԹ: Հետևաբար, բջիջները օգտագործում են հատուկ սպիտակուցներ՝ ԴՆԹ-ն «կազմակերպելու» համար, որպեսզի այն լինի կոմպակտ, կոկիկ և ֆունկցիոնալ:
Քրոմատինը՝ ԴՆԹ-ի կազմակերպված ձևը
Կորիզում ԴՆԹ-ն գոյություն չունի առանձին, այլ կապվում է սպիտակուցների, մասնավորապես՝ հիստոնների հետ՝ առաջացնելով քրոմատին կոչվող համալիր։ Քրոմատինը դինամիկ է. որոշակի պայմաններում այն կարող է թուլանալ՝ գեներին հասանելիություն ապահովելու համար, իսկ այլ պայմաններում՝ սեղմվել՝ տարածք խնայելու կամ գեները անգործունակ դարձնելու համար։ Քրոմատինը նաև հիմք է հանդիսանում քրոմոսոմների ձևավորման համար, որոնք հստակ տեսանելի են բջջային բաժանման (միտոզ կամ մեյոզ) ընթացքում։
Ընդհանուր առմամբ, քրոմատինը կարելի է բաժանել երկու ձևի՝
1. Էվքրոմատին. ավելի ազատ կառուցվածք, ընդհանուր առմամբ հարուստ է ակտիվ գեներով, հեշտությամբ մատչելի է տրանսկրիպցիոն մեխանիզմների համար։
2. Հետերոքրոմատին. ավելի խիտ կառուցվածք, գեները հակված են լինել ոչ ակտիվ, հաճախ պարունակում են կրկնվող շրջաններ և դեր են խաղում քրոմոսոմների կայունության մեջ։
Այս տարբերությունը կարևոր է, քանի որ այն ցույց է տալիս, որ ԴՆԹ-ի փաթեթավորումը անմիջականորեն կապված է գեների կարգավորման հետ։
Նուկլեոսոմ՝ ԴՆԹ-ի փաթեթավորման հիմնական միավորը
ԴՆԹ փաթեթավորման առաջին քայլը նուկլեոսոմների առաջացումն է, որոնք հաճախ համեմատվում են «թելի վրա ուլունքների» հետ։ Նուկլեոսոմները կազմված են հիստոնային սպիտակուցային միջուկի շուրջ մոտավորապես 1,65 պտույտով փաթաթված ԴՆԹ-ից։ Այս միջուկը կազմված է ութ հիստոններից (օկտամիտներից). H2A, H2B, H3 և H4 հիստոններից յուրաքանչյուրը երկուական պատճեն է։
Նուկլեոսոմների միջև գտնվում են ԴՆԹ-ի միացնող հատվածներ, որոնք կոչվում են կապող ԴՆԹ: Այստեղ հիստոն H1-ը հաճախ հանդես է գալիս որպես «սեղմիչ», որը օգնում է կայունացնել ԴՆԹ պարույրը և նպաստել ավելի խիտ քրոմատինային կառուցվածքի ձևավորմանը: Նուկլեոսոմների ձևավորումը կարող է զգալիորեն կրճատել ԴՆԹ-ն և պաշտպանել այն վնասումից, քանի որ ԴՆԹ-ի մակերեսի մեծ մասը ծածկված է սպիտակուցներով:
Նուկլեոսոմներից մինչև ավելի խիտ քրոմատինային մանրաթելեր
Նուկլեոսոմների ձևավորումից հետո հաջորդ քայլը ավելի բարձր մակարդակի կազմակերպումն է: Նուկլեոսոմները ոչ միայն շարվում են, այլև կարող են ձևավորել ավելի կոմպակտ քրոմատինային մանրաթելեր: Շատ տարիներ դասական մոդելը ենթադրում էր 30 նմ մանրաթելեր («սոլենոիդ» կամ «զիգզագ» նախշով), չնայած ժամանակակից հետազոտությունները ցույց են տվել, որ կենդանի բջիջներում քրոմատինի կառուցվածքը կարող է ավելի փոփոխական լինել և միշտ չէ, որ ձևավորում է միատարր 30 նմ մանրաթելեր: Ակնհայտ է, որ նուկլեոսոմների միջև փոխազդեցությունները, հիստոն H1-ի դերը և կորիզում իոնային պայմանները նպաստում են քրոմատինի խտությանը:
Ավելին, փաթեթավորումը չի սահմանափակվում մանրաթելերով։ Քրոմատինը նաև ձևավորում է օղակներ կամ «շրջանակներ», որոնք կպած են միջուկային սպիտակուցային կառուցվածքին։ Այս օղակները թույլ են տալիս կազմակերպել գենոմային շրջանները. ակտիվ լինելու կարիք ունեցող գեները կարող են տեղադրվել տրանսկրիպցիոն համար բարենպաստ միջավայրերում, մինչդեռ լուռ լինելու կարիք ունեցող շրջանները կարող են ավելի ամուր «փաթեթավորվել»։
Գենոմի տիրույթները և եռաչափ ճարտարապետությունը
Ժամանակակից ԴՆԹ փաթեթավորումը հասկացվում է որպես գենոմի եռաչափ (3D) դասավորություն միջուկի ներսում: Գենոմը պատահականորեն դասավորված չէ. այն ձևավորում է ֆունկցիոնալ տիրույթներ: Կարևոր հասկացություններից մեկը տոպոլոգիապես ասոցացված տիրույթներն են (TADs), որոնք ԴՆԹ-ի այն շրջաններն են, որոնք հակված են ավելի հաճախ փոխազդել նույն տիրույթի ներսում գտնվող շրջանների հետ, քան դրանից դուրս գտնվող շրջանների հետ: Այս կառուցվածքը օգնում է ապահովել, որ էնպեսերները (տրանսկրիպցիոն էնպեսերները) շփվեն ճիշտ գեների պրոմոտորների հետ, այդպիսով ավելի լավ վերահսկելով գեների արտահայտությունը:
Բացի TAD-ներից, կան նաև A և B բաժանմունքներ. A բաժանմունքը հակված է հարուստ լինել էվքրոմատինով և ակտիվ գեներով, մինչդեռ B բաժանմունքն ավելի հարուստ է հետերոքրոմատինով և ոչ ակտիվ գեներով: Սա ենթադրում է, որ ԴՆԹ-ի փաթեթավորումը միայն խտացում չէ, այլև միջուկի ներսում աշխատանքի «գոտիների» բաժանում:
Հիստոնային փոփոխություններ և էպիգենետիկա
ԴՆԹ-ի փաթեթավորման ամենահետաքրքիր կողմերից մեկը դրա դերն էպիգենետիկայում, որը գեների կարգավորումն է, որը չի փոխում ԴՆԹ-ի հիմքային հաջորդականությունը: Հիստոնային պոչերը (հիստոնների այն մասերը, որոնք դուրս են ցցված նուկլեոսոմից) կարող են ենթարկվել տարբեր քիմիական փոփոխությունների, օրինակ՝
– Ացետիլացում (սովորաբար քրոմատինը դարձնում է ավելի բաց և մեծացնում է գեների ակտիվությունը)
– Մեթիլացում (ազդեցությունը կարող է ակտիվացնել կամ ճնշել գեները՝ կախված տեղանքից)
– Ֆոսֆորիլացում, ուբիկվիտինացում և այլն
Այս փոփոխությունները գործում են որպես «կոդ», որը ազդում է քրոմատինի ամուր փաթեթավորման և ԴՆԹ-ին կցվող սպիտակուցների վրա։ Հիստոններից բացի, ԴՆԹ-ն ինքնին կարող է ենթարկվել մեթիլացման (օրինակ՝ կենդանիների մոտ CpG համատեքստերում ցիտոզինը), որը հաճախ կապված է գեների արտահայտման ճնշման հետ։
Քանի որ էպիգենետիկան կարող է փոխվել զարգացման, միջավայրի և բջջային պայմանների համաձայն, ԴՆԹ-ի փաթեթավորումը նույնպես հարմարվողական է։ Սա կարևոր է բջիջների դիֆերենցման մեջ. մարմնի բոլոր բջիջները, որպես կանոն, ունեն նույն ԴՆԹ-ն, բայց նյարդային և մկանային բջիջները տարբերվում են գեների փաթեթավորման և արտահայտման տարբեր օրինաչափությունների պատճառով։
ԴՆԹ-ի փաթեթավորումը բջջային բաժանման ընթացքում՝ քրոմոսոմներ
Երբ բջիջները մտնում են միտոզ, ԴՆԹ-ի սեղմման մակարդակը կտրուկ աճում է՝ ձևավորելով մանրադիտակի տակ տեսանելի քրոմոսոմներ: Սա անհրաժեշտ է ԴՆԹ-ն երկու դուստր բջիջների ճշգրիտ բաժանելու համար: Այս փուլում քրոմատինը դառնում է շատ սեղմ, և շատ գեներ չեն արտահայտվում: Սպիտակուցները, ինչպիսին է կոնդենսինը, օգնում են ձևավորել և կայունացնել սեղմված քրոմոսոմային կառուցվածքը: Բաժանումն ավարտվելուց հետո քրոմոսոմները «քանդվում» են քրոմատինի մեջ՝ ապահովելով բջջի բնականոն գործունեությունը:
Ինչո՞ւ է ԴՆԹ փաթեթավորումը կարևոր։
ԴՆԹ-ի փաթեթավորումը բջջային կորիզում ունի մի քանի հիմնական գործառույթ՝
1. Տիեզերական արդյունավետություն. շատ երկար ԴՆԹ-ն կարող է պահվել փոքր միջուկում։
2. Պաշտպանություն. քրոմատինը օգնում է պաշտպանել ԴՆԹ-ն վնասվելուց և շղթայի խզումից։
3. Գեների կարգավորում. քրոմատինի խտության մակարդակը որոշում է գեներին հասանելիությունը, այդպիսով ազդելով գեների արտահայտման վրա։
4. ԴՆԹ-ի կրկնապատկում և վերականգնում. փաթեթավորումը պետք է հնարավոր լինի ժամանակավորապես բացել, որպեսզի կրկնապատկման և վերականգնման ֆերմենտները կարողանան աշխատել, ապա վերակազմավորել։
5. Քրոմոսոմների կայունություն. հետերոքրոմատինի կառուցվածքը և եռաչափ կազմակերպումը նպաստում են գենոմի ամբողջականության պահպանմանը, հատկապես այնպիսի հատվածներում, ինչպիսիք են ցենտրոմերները և թելոմերները։
ԴՆԹ-ի փաթեթավորման սխալները կարող են լուրջ հետևանքներ ունենալ: Հիստոնային սպիտակուցների, էպիգենետիկ ֆերմենտների կամ քրոմատինի ճարտարապետությունը կարգավորող սպիտակուցների խափանումները կարող են առաջացնել գեների աննորմալ արտահայտություն և կապված են մի շարք հիվանդությունների հետ, այդ թվում՝ քաղցկեղի, զարգացման խանգարումների և նեյրոդեգեներատիվ հիվանդությունների:
Penutup
ԴՆԹ-ի փաթեթավորումը բջջի կորիզում կենսաբանական կազմակերպման հրաշքների օրինակներից մեկն է. շատ երկար տեղեկատվական մոլեկուլը արդյունավետորեն սեղմվում է՝ առանց կորցնելու իր հասանելիության և կարգավորման ունակությունը: Նուկլեոսոմների ձևավորման, քրոմատինի մանրաթելերի կազմակերպման, օղակների և եռաչափ տիրույթների ձևավորման, ինչպես նաև հիստոնների և ԴՆԹ-ի մոդիֆիկացիաների միջոցով էպիգենետիկ վերահսկողության միջոցով բջիջները կարողանում են հավասարակշռել երկու թվացյալ հակասական կարիքներ՝ ԴՆԹ-ի սեղմումը՝ միաժամանակ ապահովելով գեների ճշգրիտ արտահայտում: Այս գործընթացների հասկացողությունը ոչ միայն կարևոր է կենսաբանության հիմնական սկզբունքների համար, այլև հարթում է ճանապարհը բժշկական թերապիաների համար, քանի որ շատ հիվանդություններ արմատավորված են քրոմատինի և էպիգենետիկ կարգավորման խանգարումների մեջ:
