Механізм дзеяння адрэналінавых рэцэптараў
Адрэнергічныя рэцэптары — гэта рэцэптары, якія рэагуюць на катэхаламіны, у першую чаргу адрэналін (эпінефрын) і норадреналін (норадреналін), і з'яўляюцца ключавым кампанентам сімпатычнай нервовай сістэмы. Актывацыя гэтых рэцэптараў дазваляе арганізму адаптавацца да розных умоў, асабліва да сітуацый «змагайся або ўцякай», такіх як стрэс, фізічная актыўнасць, страх або надзвычайныя сітуацыі. Фізіялагічна адрэнергічныя рэцэптары гуляюць ролю ў рэгуляванні частаты сардэчных скарачэнняў і сілы іх скарачэння, дыяметра крывяносных сасудаў, тонусу бронх, метабалізму глюкозы і тлушчаў і нават рэакцый вачэй і страўнікава-кішачнага гасцінца. Разуменне механізмаў дзеяння адрэнергічных рэцэптараў важна не толькі для фундаментальнай навукі, але і для клінічнай практыкі, бо многія лекі дзейнічаюць, стымулюючы (аганіст) або інгібіруючы (антаганіст) гэтыя рэцэптары.
1. Тыпы і размяшчэнне адрэнергічных рэцэптараў
Адрэнергічныя рэцэптары класічна падзяляюцца на дзве вялікія групы: альфа (α) і бэта (β) рэцэптары, якія далей падзяляюцца на падтыпы.
1. α1-рэцэптары: сустракаюцца ў вялікай колькасці ў гладкіх мышцах крывяносных сасудаў (вазаканстрыкцыя), прамянёвых мышцах вясёлкі (мідрыяз), сфінктарах мачавых шляхоў і некаторых тканінах печані.
2. α2-рэцэптары: у вялікай колькасці сустракаюцца на прэсінаптычных нервовых канчатках (у якасці «тормазу» вызвалення нейрамедыятараў), таксама сустракаюцца на трамбацытах, падстраўнікавай залозе і некаторых крывяносных сасудах.
3. β1-рэцэптары: дамінуюць у сэрцы (павялічваюць частату, праводнасць і скарачальнасць), а таксама ў юкстагломерулярных клетках нырак (павялічваюць узровень рэнін).
4. β2-рэцэптары: знаходзяцца ў вялікай колькасці ў бронхах (бранхадылатацыя), крывяносных сасудах шкілетных мышцаў (вазадылатацыя), матцы (рэлаксацыя), а таксама печані і шкілетных мышцах (метабалізм).
5. β3-рэцэптары: галоўным чынам у тлушчавай тканіне (ліполіз) і мачавой бурбалцы (рэлаксацыя дэтрузара).
Кожны рэцэптар мае розны эфект, таму што ён звязаны са спецыфічным унутрыклетачным шляхам перадачы сігналу.
2. Агульныя прынцыпы працы механізмаў: GPCR і сігнальная трансдукцыя
Большасць адрэнергічных рэцэптараў адносяцца да сямейства рэцэптараў, звязаных з G-бялком (GPCR), якія маюць сем трансмембранных даменаў. Калі адрэналін або норадреналін звязваецца з рэцэптарам, адбываецца канфармацыйная змена, якая актывуе ўнутрыклетачны G-бялок. G-бялкі складаюцца з трох субадзінак: α, β і γ. У стане спакою α-субадзінка звязваецца з GDP. Пасля актывацыі рэцэптара:
1. ГДП на α-субадзінцы замяшчаецца ГТФ
2. α-субадзінка вызваляецца (разам з ГТФ) з βγ-комплексу.
3. Затым субадзінка α-ГТФ і/або комплекс βγ актывуюць або інгібіруюць эфекторны фермент/іённы канал.
4. Сігнал узмацняецца за кошт утварэння другасных мессенджераў, такіх як цАМФ або IP3/DAG.
5. У канчатковым выніку адбываюцца змены ў актыўнасці бялку (праз фасфараляванне) і змены ў функцыі клеткі (скарачэнне, расслабленне, сакрэцыя, метабалізм).
Сігнал спыняецца, калі α-субадзінка гідралізуе ГТФ да ГДФ (унутраная актыўнасць ГТФазы), які затым рэкамбінуецца з βγ. Акрамя таго, рэцэптар можа падвяргацца дэсенсібілізацыі шляхам фасфаралявання і інтэрналізацыі.
3. Механізм α1-рэцэптара: шлях Gq – IP3/DAG і павышэнне ўзроўню Ca²⁺
Рэцэптар α1 звязаны з G-бялком тыпу Gq. Актывацыя α1 стымулюе фермент фасфаліпазу C (PLC), які расшчапляе мембранныя фосфаліпіды (PIP2) на два другасныя мессенджеры:
– IP3 (інозітолтрысфасфат): выклікае вызваленне Ca²⁺ з эндаплазматычнага/саркаплазматычнага рэтыкулума
– DAG (дыяцылгліцэрын): актывуе пратэінкіназу С (PKC)
Павышэнне ўнутрыклеткавага ўзроўню Ca²⁺ з'яўляецца ключом да рэакцыі α1, асабліва ў гладкіх мышцах. Ca²⁺ звязваецца з кальмадулінам і актывуе кіназу лёгкіх ланцугоў міязіну (MLCK), якая фасфарылюе лёгкія ланцугі міязіну, выклікаючы скарачэнне гладкіх мышцаў. Такім чынам, актывацыя α1 часта прыводзіць да вазаканстрыкцыі (павелічэнне перыферычнага супраціву і артэрыяльнага ціску), скарачэння сфінктара і мідрыязу.
У клінічнай практыцы α1-агоністы (напрыклад, фенілефрын) выкарыстоўваюцца для дэкангестантаў і павышэння артэрыяльнага ціску, у той час як антаганісты α1-рэцэптараў (напрыклад, празазін, тамсулазін) выкарыстоўваюцца пры гіпертаніі або сімптомах ДГПЖ.
4. Механізм α2-рэцэптара: Gl-шлях — зніжэнне цАМФ і інгібіраванне вызвалення нейрамедыятараў
Рэцэптар α2 у асноўным злучаецца з G-бялкамі Gi-тыпу (інгібіруючымі). Актывацыя α2 будзе:
– Інгібіруе адэнілатцыклазу → зніжае выпрацоўку цАМФ
– Зніжае актыўнасць бялковай кіназы А (PKA)
– У прэсінаптычных нейронах α2 таксама можа адкрываць K⁺-каналы і закрываць Ca²⁺-каналы, тым самым памяншаючы прыток Ca²⁺ падчас патэнцыялаў дзеяння.
Паступленне Ca²⁺ у прэсінаптычны канец мае важнае значэнне для вызвалення нейрамедыятарных везікул. Такім чынам, актывацыя α2 звычайна інгібіруе вызваленне норадреналіна, выступаючы ў якасці механізму адмоўнай зваротнай сувязі для прадухілення празмернай сімпатычнай сігналізацыі. Гэты эфект можа знізіць цэнтральны і перыферычны сімпатычны тонус, тым самым зніжаючы артэрыяльны ціск.
Такія прэпараты-аганісты α2-рэцэптараў, як кланідзін або метылдопа, выкарыстоўваюць гэты механізм для лячэння гіпертаніі (а ў некаторых выпадках для седатыўнага эфекту або некаторых сімптомаў адмены), паколькі яны падаўляюць сімпатычную актыўнасць.
5. Механізм β-рэцэптараў (β1, β2, β3): шлях Gs – павелічэнне актывацыі цАМФ і ПКА
Рэцэптары β1, β2 і β3 звычайна злучаюцца з бялкамі G-тыпу G (стымулюючымі). Актывацыя β-рэцэптараў стымулюе адэнілатцыклазу, павялічваючы выпрацоўку цАМФ, а затым актывуючы PKA. Затым PKA фасфаралюе розныя мэтавыя бялкі ў залежнасці ад тыпу клеткі.
а) β1 у сэрцы: павелічэнне інатропных, хранатропных і дроматропных эфектаў
У клетках міякарда і санава-аўтравенозных вузлах павышэнне актывацыі цАМФ і ПКА прывядзе да:
– Павялічвае паступленне Ca²⁺ праз кальцыевыя каналы L-тыпу
– Спрыяе вызваленню Ca²⁺ з саркоплазматычнага рэтыкулума
– Паскарае зваротнае паглынанне Ca²⁺, што спрыяе хутчэйшаму рэлаксацыі (люзітропны)
Канчатковым вынікам з'яўляецца павелічэнне скарачальнасці (станоўчы інатропны эфект), павелічэнне частаты сардэчных скарачэнняў (станоўчы хранатропны эфект) і павелічэнне хуткасці праводнасці (станоўчы дроматропны эфект). У нырках β1 стымулюе юкстагламерулярныя клеткі да вызвалення рэніна, які актывуе сістэму РААС, а таксама ўплывае на артэрыяльны ціск і аб'ём вадкасці.
б) β2 у гладкіх мышцах: рэлаксацыя праз зніжэнне функцыі КЛЦМ
Цікава, што ў гладкіх мышцах павышэнне цАМФ праз β2 насамрэч выклікае рэлаксацыю. Механізм: ПКА фасфарылюе і інгібіруе КЛЦМ, што прыводзіць да зніжэння фасфаралявання міязіну і аслаблення скарачэння. Такім чынам, актывацыя β2 прыводзіць да:
– Бронхадылатацыя дыхальных шляхоў
- Вазадылатацыя крывяносных сасудаў шкілетных мышцаў
– Расслабленне маткі
β2-агоністы, такія як сальбутамол, выкарыстоўваюцца ў якасці бронхадылататараў пры астме/ХОБЛ.
в) β3 у тлушчавай тканіне і мачавой бурбалцы
У тлушчавай тканіне актывацыя β3 павялічвае ліполіз праз шлях цАМФ/ПКА, што актывуе гармонаадчувальную ліпазу. У мачавой бурбалцы β3 спрыяе расслабленню мышцаў дэтрузара, што выкарыстоўваецца такімі прэпаратамі, як мірабегрон, пры гіперактыўным мачавым пузыры.
6. Спыненне сігналу і дэсенсібілізацыя адрэнергічных рэцэптараў
Адрэнергічная рэакцыя не бесперапынная. Існуе некалькі механізмаў для спынення і скіду сігналу:
1. Гідроліз ГТФ α-субадзінкай, у выніку чаго G-бялок зноў становіцца неактыўным.
2. Дэградацыя цАМФ фосфадыэстеразай (ФДЭ)
3. Зваротнае паглынанне і метабалізм катэхаламінаў: норадреналін паглынаецца назад у нейроны (паглынанне-1) і метаболізуецца МАО; катэхаламіны таксама метаболізуюцца КОМТ у тканінах.
4. Дэсенсібілізацыя рэцэптараў: рэцэптары, якія часта падвяргаюцца ўздзеянню агоністаў, могуць фасфаралявацца GRK (G-бялковай рэцэптарнай кіназай), затым звязвацца з β-арэсцінам, што выклікае зніжэнне рэакцыі, і могуць быць інтэрналізаваны ў клеткі.
Гэтая з'ява дэсенсібілізацыі мае клінічнае значэнне, напрыклад, пры празмерным ужыванні β2-агоністаў, якія могуць зніжаць эфектыўнасць бронхадылататараў.
7. Кесімпулан
Механізм дзеяння адрэнергічных рэцэптараў залежыць ад падтыпу рэцэптара і актываванага шляху G-бялку. α1-рэцэптары выкарыстоўваюць шлях Gq для павелічэння ўзроўню Ca²⁺ і стымуляцыі скарачэння гладкіх цягліц, α2-рэцэптары выкарыстоўваюць G для зніжэння цАМФ і падаўлення вызвалення нейрамедыятараў, у той час як β1/β2/β3-рэцэптары выкарыстоўваюць Gs для павелічэння цАМФ і актывацыі PKA, якая ў сэрцы ўзмацняе помпавую дзейнасць, але ў некаторых гладкіх цягліцах фактычна выклікае расслабленне. Рэгуляцыя сігналаў праз спыненне і дэсенсібілізацыю гарантуе, што сімпатычная рэакцыя застаецца прапарцыйнай. З гэтым разуменнем мы можам лягчэй растлумачыць эфекты адрэнергічных і антыадрэнергічных прэпаратаў пры лячэнні сардэчна-сасудзістых захворванняў, рэспіраторных захворванняў, уралогіі і вострых стрэсавых станаў.
