Adrenergik Reseptorun Təsir Mexanizmi
Adrenergik reseptorlar katekolaminlərə — əsasən adrenalin (epinefrin) və noradrenalinə (norepinefrin) — cavab verən reseptorlardır və simpatik sinir sisteminin əsas komponentidir. Bu reseptorların aktivləşməsi bədənin müxtəlif şərtlərə, xüsusən də stress, fiziki fəaliyyət, qorxu və ya təcili vəziyyətlər kimi "mübarizə və ya qaçış" vəziyyətlərinə uyğunlaşmasına imkan verir. Fizioloji cəhətdən adrenergik reseptorlar ürək döyüntüsünün və daralma gücünün, qan damarlarının diametrinin, bronxial tonusun, qlükoza və yağ metabolizmasının, hətta göz və mədə-bağırsaq reaksiyalarının tənzimlənməsində rol oynayır. Adrenergik reseptorların təsir mexanizmlərini anlamaq təkcə fundamental elm üçün deyil, həm də klinik təcrübə üçün vacibdir, çünki bir çox dərman bu reseptorları stimullaşdırmaqla (aqonist) və ya inhibə etməklə (antaqonist) işləyir.
1. Adrenergik reseptorların növləri və yerləri
Adrenergik reseptorlar klassik olaraq iki böyük qrupa bölünür: alfa (α) və beta (β) reseptorları, bunlar da öz növbəsində alt tiplərə bölünür.
1. α1 reseptorları: qan damarlarının hamar əzələlərində (vazokonstriksiya), qüzehli qişanın radial əzələlərində (midriaz), sidik yollarının sfinkterlərində və bəzi qaraciyər toxumalarında çoxlu sayda rast gəlinir.
2. α2 reseptorları: presinaptik sinir uclarında bol miqdarda olur (neyrotransmitterlərin sərbəst buraxılmasına "əyləc" kimi), həmçinin trombositlərdə, mədəaltı vəzində və bəzi qan damarlarında da rast gəlinir.
3. β1 reseptorları: ürəkdə dominantdır (tezliyi, keçiriciliyi və yığılma qabiliyyətini artırır), eləcə də böyrəklərin juxtaglomerular hüceyrələrində (renini artırır).
4. β2 reseptorları: bronxlarda (bronxodilatasiya), skelet əzələlərinin qan damarlarında (vazodilatasiya), uşaqlıqda (relaksasiya) və qaraciyərdə və skelet əzələlərində (metabolizm) çoxlu sayda tapılır.
5. β3 reseptorları: əsasən yağ toxumasında (lipoliz) və sidik kisəsində (detruzor relaksasiyası).
Hər bir reseptor müəyyən bir hüceyrədaxili siqnal ötürmə yolu ilə əlaqəli olduğu üçün fərqli bir təsirə malikdir.
2. İş mexanizmlərinin ümumi prinsipləri: GPCR və siqnal ötürülməsi
Adrenergik reseptorların əksəriyyəti yeddi transmembran domeninə malik olan G-zülalı ilə birləşmiş reseptor (GPCR) ailəsinə aiddir. Adrenalin və ya noradrenalin reseptora bağlandıqda, hüceyrədaxili G zülalını aktivləşdirən konformasiya dəyişikliyi baş verir. G zülalları üç alt hissədən ibarətdir: α, β və γ. Sakitlik vəziyyətində α alt hissəsi GDP-yə bağlanır. Reseptor aktivləşdikdə:
1. α alt vahidindəki ÜDM GTP ilə əvəz olunur
2. α alt vahidi (GTP ilə birlikdə) βγ kompleksindən ayrılır.
3. α-GTP alt vahidi və/və ya βγ kompleksi daha sonra effektor ferment/ion kanalını aktivləşdirir və ya inhibə edir.
4. Siqnal cAMP və ya IP3/DAG kimi ikinci mesajlaşmaların əmələ gəlməsi ilə gücləndirilir.
5. Nəticədə, zülal aktivliyində (fosforlaşma yolu ilə) və hüceyrə funksiyasında (büzülmə, relaksasiya, sekresiya, maddələr mübadiləsi) dəyişikliklər olur.
Siqnal α alt vahidi GTP-ni GDP-yə (daxili GTPaza aktivliyi) hidroliz etdikdə bitir və sonra GDP βγ ilə rekombinasiya edir. Bundan əlavə, reseptor fosforlaşma və internalizasiya yolu ilə desensitizasiyaya məruz qala bilər.
3. α1 reseptor mexanizmi: Gq – IP3/DAG yolu və artan Ca²⁺
α1 reseptoru Gq tipli G zülalına qoşulub. α1-in aktivləşməsi membran fosfolipidlərini (PIP2) iki ikinci mesajçıya parçalayan fosfolipaza C fermentini (PLC) stimullaşdırır:
– IP3 (inositol trisfosfat): endoplazmatik/sarkoplazmatik retikulumdan Ca²⁺-nin sərbəst buraxılmasını tetikler
– DAG (diasilqliserol): protein kinaz C-ni (PKC) aktivləşdirir
Hüceyrədaxili Ca²⁺-nin artması, xüsusən də hamar əzələlərdə α1 reaksiyasının açarıdır. Ca²⁺ sakitodulinə bağlanır və miozin işıq zəncir kinazını (MLCK) aktivləşdirir ki, bu da miozin işıq zəncirlərini fosforilləşdirir və hamar əzələlərin daralmasına səbəb olur. Buna görə də, α1-in aktivləşməsi tez-tez vazokonstriksiyaya (periferik müqavimətin və qan təzyiqinin artması), sfinkterin daralmasına və midriazla nəticələnir.
Klinik olaraq, α1 agonistləri (məsələn, fenilefrin) tıkanıklığı aradan qaldırmaq və qan təzyiqini artırmaq üçün, α1 antaqonistləri (məsələn, prazosin, tamsulosin) isə hipertoniya və ya BPH simptomları üçün istifadə olunur.
4. α2 reseptor mexanizmi: Gi yolu – cAMP-ın azalması və neyrotransmitterin sərbəst buraxılmasının inhibə edilməsi
α2 reseptoru əsasən Gi tipli (inhibitor) G zülalları ilə birləşir. α2-nin aktivləşməsi aşağıdakılara səbəb olur:
– Adenilat siklazını inhibə edir → cAMP istehsalını azaldır
– Protein kinaz A (PKA) aktivliyini azaldır
– Presinaptik neyronlarda α2 həmçinin K⁺ kanallarını aça və Ca²⁺ kanallarını bağlaya bilər və bununla da fəaliyyət potensialları zamanı Ca²⁺ axınını azalda bilər.
Ca²⁺ presinaptik terminala axını neyrotransmitter veziküllərinin sərbəst buraxılması üçün vacibdir. Buna görə də, α2 aktivləşməsi normal olaraq noradrenalinin sərbəst buraxılmasını maneə törədir və həddindən artıq simpatik siqnalın qarşısını almaq üçün mənfi rəy mexanizmi kimi xidmət edir. Bu təsir mərkəzi və periferik simpatik tonu azalda və bununla da qan təzyiqini aşağı sala bilər.
Klonidin və ya metildopa kimi α2 agonist dərmanları bu mexanizmdən hipertoniyanın müalicəsi üçün (və bəzi hallarda sedasiya və ya müəyyən çəkilmə simptomları üçün) istifadə edir, çünki onlar simpatik fəaliyyəti boğur.
5. β reseptor mexanizmi (β1, β2, β3): Gs yolu – cAMP və PKA aktivləşməsinin artması
β1, β2 və β3 reseptorları ümumiyyətlə Gs (stimullaşdırıcı) tipli G zülalları ilə birləşir. β reseptorlarının aktivləşməsi adenilat siklazanı stimullaşdırır, cAMP istehsalını artırır və sonra PKA-nı aktivləşdirir. Daha sonra PKA hüceyrə növündən asılı olaraq müxtəlif hədəf zülalları fosforlaşdırır.
a) ürəkdə β1: inotrop, xronotrop və dromotrop təsirlərin artması
Miokard hüceyrələrində və SA/AV düyünlərində artan cAMP və PKA aktivləşməsi aşağıdakılara səbəb olacaq:
– L-tipli kalsium kanalları vasitəsilə Ca²⁺ girişini artırır
– Sarkoplazmatik retikulumdan Ca²⁺-nin xaric olmasını asanlaşdırır
– Ca²⁺ geri udulmasını sürətləndirir ki, relaksasiya da daha sürətli olsun (lusitropik)
Son nəticə yığılma qabiliyyətinin artması (müsbət inotrop), ürək döyüntülərinin sayının artması (müsbət xronotrop) və keçiricilik sürətinin artması (müsbət dromotrop) ilə nəticələnir. Böyrəkdə β1, RAAS sistemini aktivləşdirən və qan təzyiqinə və maye həcminə təsir edən renin ifraz etmək üçün juxtaglomerular hüceyrələri stimullaşdırır.
b) hamar əzələlərdə β2: MLCK funksiyasının azalması ilə relaksasiya
Maraqlıdır ki, hamar əzələlərdə β2 vasitəsilə artan cAMP əslində relaksasiyaya səbəb olur. Mexanizm: PKA fosforilləşdirir və MLCK-nı inhibə edir, nəticədə miozin fosforlaşması azalır və yığılma zəifləyir. Buna görə də, β2 aktivləşməsi aşağıdakılarla nəticələnir:
– Tənəffüs yollarının bronxodilatasiyası
– Skelet əzələlərinin qan damarlarının vazodilatasiyası
– Uşaqlığın rahatlaması
Salbutamol kimi β2 agonistləri astma/XOAX-da bronxodilatator kimi istifadə olunur.
c) yağ toxumasında və sidik kisəsində β3
Piy toxumasında β3 aktivləşməsi hormona həssas lipazanı aktivləşdirən cAMP/PKA yolu vasitəsilə lipolizi artırır. Sidik kisəsində β3 detruzor əzələlərinin relaksasiyasını təşviq edir və bu da mirabeqron kimi dərmanlar tərəfindən sidik kisəsinin həddindən artıq aktivləşməsi üçün istifadə olunur.
6. Adrenergik reseptorların siqnalının dayandırılması və desensitizasiyası
Adrenergik reaksiya davamlı deyil. Siqnalı dayandırmaq və sıfırlamaq üçün bir neçə mexanizm mövcuddur:
1. G zülalı yenidən qeyri-aktiv hala gətirmək üçün α alt vahidi tərəfindən GTP-nin hidrolizi.
2. cAMP-ın fosfodiesteraza (PDE) tərəfindən parçalanması
3. Katekolaminlərin geri alınması və metabolizmi: noradrenalin neyronlara geri qaytarılır (uyğunlaşma-1) və MAO tərəfindən metabolizə olunur; katexolaminlər də toxumalarda COMT tərəfindən metabolizə olunur.
4. Reseptor desensitizasiyası: tez-tez agonistlərə məruz qalan reseptorlar GRK (G-protein reseptor kinaz) tərəfindən fosforlaşdırıla, sonra β-arrestinə bağlana və cavabın azalmasına səbəb ola bilər və hüceyrələrə daxil edilə bilər.
Bu desensitizasiya fenomeni klinik cəhətdən vacibdir, məsələn, bronxodilatatorların effektivliyini azalda bilən β2 agonistlərinin həddindən artıq istifadəsində.
7. Kesimpulan
Adrenergik reseptorların təsir mexanizmi reseptor alt növündən və aktivləşdirilmiş G protein yolundan asılıdır. α1 reseptorları Ca²⁺-ı artırmaq və hamar əzələlərin daralmasını stimullaşdırmaq üçün Gq yolundan istifadə edir, α2 reseptorları cAMP-ı azaltmaq və neyrotransmitterlərin ifrazını yatırmaq üçün G-dən istifadə edir, β1/β2/β3 reseptorları isə cAMP-ı artırmaq və PKA-nı aktivləşdirmək üçün Gs-dən istifadə edir ki, bu da ürəkdə nasos təsirini gücləndirir, lakin müəyyən hamar əzələlərdə əslində relaksasiyanı tetikler. Terminasiya və desensitizasiya vasitəsilə siqnal tənzimlənməsi simpatik reaksiyanın mütənasib qalmasını təmin edir. Bu anlayışla, adrenergik və antiadrenergik dərmanların ürək-damar xəstəliklərinin, tənəffüs pozğunluqlarının, urologiyanın və kəskin stress vəziyyətlərinin müalicəsində təsirlərini daha asanlıqla izah edə bilərik.
